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导语：在复杂、不确定的环境中，适当的风险评估对于生存至关重要。面对在确定（安全）和不确定（风险）选项之间做出选择时，动物会在长时间内持续表现出对任一选项的强烈偏好。这种风险偏好如何在大脑中编码仍不清楚。一个候选区域是外侧缰核，它显著参与价值引导的行为。本研究使用平衡的两选一选择任务和小鼠的纵向双光子钙成像，识别出外侧缰核神经元中反映个体行动选择前风险偏好的风险偏好选择性活动。通过全脑解剖示踪、多光纤光度法和投射特异性及细胞类型特异性光遗传学，研究者发现来自内侧（而非外侧）下丘脑的谷氨酸能外侧缰核投射在行动选择前提供行为相关的突触输入。光遗传刺激内侧下丘脑→外侧缰核轴突诱发了兴奋性和抑制性突触后反应，而外侧下丘脑→外侧缰核投射则是兴奋性的。因此，研究揭示了在习惯性经济决策中，功能上不同的下丘脑-缰核回路调控风险偏好。

风险偏好的神经编码：从“价值”到“风险偏好选择”

动物和人类在面临风险时表现出稳定的个体差异：有的偏好确定的小收益（风险规避），有的则倾向于追求可能的大收益（风险偏好）。外侧缰核是一个在价值引导行为中起关键作用的脑区，它编码“负面奖赏预测错误”并抑制多巴胺神经元。然而，外侧缰核是否编码先天的、个体化的风险偏好，以及其上游输入如何调控这种偏好，此前尚不清楚。

本研究首次揭示了外侧缰核中存在风险偏好选择性神经元，其活动在行动选择前就反映了动物的个体风险偏好。更重要的是，研究发现来自内侧下丘脑（而非经典的外侧下丘脑）的谷氨酸能投射，通过在外侧缰核中同时引发兴奋性和抑制性突触后反应，是驱动这种风险偏好编码的关键上游输入。

核心发现：内侧下丘脑→外侧缰核回路“设定”风险偏好

1. 外侧缰核神经元在行动选择前编码个体风险偏好

研究者训练小鼠执行一个平衡的两选一选择任务：小鼠必须在提供固定小奖赏的“安全”选项和提供可能的大奖赏或零奖赏的“风险”选项之间做出选择。经过长期训练，小鼠形成了稳定的个体风险偏好（风险规避或风险偏好）。

通过纵向双光子钙成像记录外侧缰核神经元在任务决策期的活动，发现：

• 外侧缰核中存在两类风险偏好选择性神经元：正选择性神经元（在倾向于选择风险选项的试次中活动更高）和负选择性神经元（在倾向于选择安全选项的试次中活动更高）。
• 这些神经元的选择性活动发生在行动选择之前（舔舐动作之前），表明它们编码决策过程本身，而非单纯的运动或奖赏结果。
• 当通过改变奖赏概率来诱导小鼠风险偏好转变时，这些神经元的选择性也随之适应性变化。

2. 全脑示踪：内侧下丘脑是外侧缰核的主要谷氨酸能输入源

通过狂犬病毒逆行示踪，研究者绘制了外侧缰核的全脑输入图谱。出乎意料的是，除了已知的外侧下丘脑，内侧下丘脑（特别是内侧视前区）也是外侧缰核一个非常强且此前未被重视的谷氨酸能输入来源。相比之下，内侧下丘脑→外侧缰核的输入强度与外侧下丘脑相当甚至更强。

3. 功能分离：内侧下丘脑→外侧缰核编码风险偏好，外侧下丘脑→外侧缰核编码奖赏期待

通过投射特异性光纤光度法记录两个通路在任务中的活动，发现：

• 内侧下丘脑→外侧缰核的活动在决策期显著区分安全与风险选择，其活动模式与外侧缰核中观察到的风险偏好选择性活动高度相关，并能预测个体的风险偏好。
• 外侧下丘脑→外侧缰核的活动则主要在奖赏期待期（接近奖赏交付时）有反应，与风险偏好无关。

4. 因果验证：内侧下丘脑→外侧缰核投射驱动风险偏好

通过光遗传学在决策期特异性抑制内侧下丘脑→外侧缰核投射：

• 风险规避的小鼠显著增加了对风险选项的选择（变得更冒险）。
• 风险偏好的小鼠则无显著变化（可能其风险选择已接近上限）。

抑制外侧下丘脑→外侧缰核投射则无此效应。这表明内侧下丘脑→外侧缰核通路的活动是维持风险规避行为所必需的。

5. 离体电生理：内侧下丘脑和外侧下丘脑输入在外侧缰核中引发不同的突触反应

光遗传激活外侧下丘脑或内侧下丘脑末端，记录外侧缰核神经元的突触后反应：

• 内侧下丘脑输入在单个外侧缰核神经元中同时引发了兴奋性和抑制性突触后电流（可能通过共释放谷氨酸和GABA，或激活局部抑制回路），表明其具有复杂的、整合性的调节作用。
• 外侧下丘脑输入则主要引发纯兴奋性反应。

这种突触机制的差异可能解释了它们不同的功能角色。

结论与意义：从“奖赏预测”到“偏好设定”

这项研究将外侧缰核的功能从经典的“负面奖赏预测”扩展到先天的、个体化的风险偏好编码，并揭示了其上游调控的新来源。

• 理论突破：提出了一个“内侧下丘脑→外侧缰核→风险偏好”的调控轴。研究首次证明，个体在面对风险时表现出的稳定行为倾向（“性格”），可以被追溯到特定神经回路的活动模式。这为理解决策的个体差异提供了神经基础。
• 功能分离：将外侧缰核的两个主要下丘脑输入来源——内侧和外侧下丘脑——在功能上明确分开：内侧通路参与事前的、基于偏好的决策；外侧通路参与事后的、基于结果的奖赏处理。这为外侧缰核的功能异质性提供了新的解剖和功能解释。
• 突触机制：内侧下丘脑输入在外侧缰核中引发的混合性（兴奋+抑制）突触反应，使其能够灵活地、双向地调节下游活动，可能正是实现“偏好设定”的计算基础（即根据内部状态“推”或“拉”决策天平）。
• 临床相关性：风险偏好异常是多种精神疾病（如成瘾、病理性赌博、冲动控制障碍）的核心特征。该研究揭示的内侧下丘脑-外侧缰核回路可能成为这些疾病的潜在治疗靶点。例如，通过深部脑刺激或经颅磁刺激调节该回路，可能纠正异常的决策模式。
• 进化保守性：下丘脑和外侧缰核在脊椎动物中高度保守。该机制可能不仅存在于啮齿类，也存在于包括人类在内的更高级物种中，为转化研究提供了基础。

该研究的通讯作者Fritjof Helmchen总结道：“我们的工作揭示了一个令人惊讶的发现：调节我们日常风险偏好的神经回路，并非来自传统上认为的‘奖赏中心’，而是来自一个与本能行为（如进食、防御）更相关的古老脑区——内侧下丘脑。它通过缰核这个‘反奖赏中心’，在我们做出选择之前，就‘预先设定’了我们的决策倾向。这为理解为什么有些人天生更爱冒险，而有些人则更为谨慎，提供了关键的神经回路线索。” 这项发表于《Nature Neuroscience》的研究，通过将行为经济学范式与前沿的神经环路工具相结合，为我们理解个体决策差异的神经基础开辟了新的方向。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41593-024-01856-4