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长久以来，长新冠、肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME/CFS）、创伤后应激障碍（PTSD）、类风湿关节炎和多发性硬化症被医学界视为病因迥异、互不相关的独立疾病。然而，一项发表于《Journal of Translational Medicine》的新研究首次揭示，这五种疾病可能通过共享的生物学网络导致相似的毁灭性疲劳。该研究由英国东英吉利大学（UEA）诺里奇医学院与Oxford BioDynamics公司合作完成，提出了一个接近“疲劳生物学统一理论”的框架。

从线性基因到三维基因组：研究范式的转变

传统遗传学研究通常将DNA视为线性序列，寻找特定基因突变与疾病的关联。但UEA团队采用了Oxford BioDynamics的EpiSwitch® Orion平台，转而研究基因组在细胞内的三维折叠结构。DNA在细胞核中并非直线排列，而是折叠成复杂的空间构象，使得线性序列上相距遥远的区域能够相互接触，这些接触点正是基因调控的关键枢纽。Orion平台能够预测这些接触点的位置，从而揭示基因调控网络的空间组织。

研究并未采集新的患者样本，而是整合了已发表的长新冠、PTSD、类风湿关节炎和多发性硬化症的全基因组关联研究（GWAS）数据，以及一项早期ME/CFS患者的3D基因组数据。当研究人员将Orion应用于全部五种疾病时，他们发现了一个令人惊讶的现象：在单个基因水平上，五种疾病之间的直接重叠 surprisingly 少；但当我们分析这些基因如何在复杂生物网络中相互作用时，一幅截然不同的图景浮现出来——这些疾病在深层次上紧密相连。正如UEA诺里奇医学院首席研究员Dmitry Pshezhetskiy教授所言：“我们原本预期至少能找到一些基因重叠，但实际发现的恰恰相反。在单个基因层面，五种疾病之间几乎没有直接重叠。但当我们分析这些基因在复杂生物网络中的相互作用时，突然之间，这些疾病显得深度关联。这是仅靠阅读基因序列无法看到的，也正是这些疾病长期以来看似无关的原因。”

共享调控网络：不同触发因素如何汇聚

分析显示，与不同疾病相关的基因汇聚到许多相同的核心生物系统，包括免疫和炎症信号传导、线粒体能量产生、代谢调节、应激反应机制以及神经内分泌信号传导。这为解释为何病毒感染和心理创伤等截然不同的触发因素最终产生重叠症状提供了线索。

Pshezhetskiy教授解释道：“我们现在认为答案可能在于嵌入人体免疫和代谢系统中的共享调控网络。新冠病毒感染可能触发 prolonged 免疫激活；创伤性应激可能破坏应激激素通路和炎症反应。但这两种紊乱似乎都能汇聚到控制能量产生、免疫调节和细胞韧性的共同生物回路。当这些系统持续失调时，结果可能就是多种疾病中看到的深刻而致残的疲劳。”换言之，初始触发因素可能因疾病而异，但随后的生物紊乱可能开始影响能量、免疫和应激反应中的相同系统。

研究人员还识别出几个位于共享生物网络特别活跃位置的“枢纽基因”，包括与免疫调节、炎症信号和线粒体能量产生相关的基因。然而，他们强调这些基因是通过分析识别的候选基因，需要进一步研究来确定其确切作用。研究的一部分专门聚焦于ME/CFS，并突出LAG3作为一个值得进一步研究的基因。该分子与“T细胞耗竭”有关——即免疫细胞在长时间激活后变得效率低下。如果未来研究证实这一关联，可能为解释为何部分患者在初始感染、应激或其他触发因素消失后仍长期患病提供线索。

迈向客观血液检测与跨疾病治疗

Pshezhetskiy教授指出，这项研究最重要的长期意义可能在于诊断。“ME/CFS和长新冠目前主要依靠症状诊断，没有普遍接受的实验室检测。这让许多患者面临多年的不确定性。”此前使用EpiSwitch平台的研究已开发出一种基于血液的ME/CFS检测，显示出令人鼓舞的诊断准确性，但仍需进一步验证才能用于临床。最新发现提出了在多种疾病中识别共享生物特征的可能性，而不仅限于ME/CFS。“我们希望我们的工作能为客观血液检测铺平道路，这些检测能够识别潜在的生物特征，而不是仅仅依赖患者报告的症状。”

研究团队希望，所识别的生物通路最终能促进更广泛的诊断工具和可能对多种慢性疾病相关的治疗。“与其将长新冠、ME/CFS、PTSD、类风湿关节炎和多发性硬化症视为完全独立的疾病，我们现在认为它们可能是全身生物网络紊乱的不同表现。在这种情况下，慢性疲劳不仅仅是一种症状，而是影响免疫、代谢和应激反应通路的深层系统故障的可见后果。这项研究为理解不同触发因素如何汇聚导致完全相同的深刻临床疲劳提供了一个框架。”

该研究由东英吉利大学与Oxford BioDynamics、伦敦卫生与热带医学院以及康沃尔合作NHS基金会信托合作完成。