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美国食品药品监督管理局（FDA）近日批准了Zanvastro，这是首个能够改变亚历山大病（Alexander disease）病程的药物。亚历山大病是一种超罕见、进行性且常致命的神经系统疾病，全球患病率低于百万分之一。该病影响运动、认知能力以及心率、呼吸等自主身体功能，症状包括癫痫发作、发育技能丧失、行动困难、进食和言语障碍以及颅内压增高。数十年来，确诊患者除了症状管理外别无选择。如今，Zanvastro成为首个直接靶向疾病潜在过程的疗法。

临床试验显示运动功能稳定甚至改善

在临床试验中，服用Zanvastro一年多的患者行走速度显著优于未治疗患者，运动功能稳定，部分病例甚至有所改善。该药由训练有素的医疗专业人员每三个月一次注射到椎管内，将在未来几周内于美国上市，其他国家的使用将通过其开发商Ionis Pharmaceuticals与意大利制药公司Recordati的许可协议进行。Ionis于2021年夏季启动人体试验，在全球13个中心评估了54名患者的疗效和安全性。FDA的批准覆盖从婴儿到成人的所有年龄段，因为亚历山大病可在任何年龄首次出现，症状因发病时间而异。

三十年研究揭示GFAP基因突变是根源

“这对亚历山大病群体来说是一个美好且期待已久的日子，”威斯康星大学麦迪逊分校比较生物科学荣誉教授、前Waisman中心主任Albee Messing说。Zanvastro的研发之路始于30多年前Messing在威斯康星大学兽医学院和Waisman中心的实验室。他与现为阿拉巴马大学伯明翰分校神经生物学荣誉教授的Michael Brenner合作，通过基因工程使小鼠过表达制造胶质纤维酸性蛋白（GFAP）的基因。这些小鼠大脑中出现了蛋白质团块，集中在星形胶质细胞（支持神经细胞的细胞）中。这些GFAP沉积物称为Rosenthal纤维，是亚历山大病的典型特征，为研究人员提供了实验与人类疾病之间的意外联系。“我们实际上无意中创造了一只产生亚历山大病经典病变的小鼠，”Messing说。对亚历山大病患者的基因分析证实，GFAP基因突变是根本原因，这是Messing和Brenner在1990年代末发现的。识别这些突变使医生能够通过血液检测而非侵入性脑活检来诊断疾病，也为研究人员指明了一种可以减少蛋白质有害积累的治疗方法。“这提供了一个明显且具体的治疗策略——GFAP蛋白，”Messing解释道。

反义寡核苷酸策略成功转化为疗法

为了测试这种方法，Messing和Waisman中心副研究教授Tracy Hagemann开发了改进的亚历山大病啮齿动物模型。他们的研究聚焦于寻找能够降低GFAP水平的药物，最终与Ionis合作开发反义寡核苷酸（ASO）。这些小的DNA片段可以抑制目标蛋白的产生。Zanvastro利用这种方法在GFAP蛋白积累并造成进一步损害之前减少其产生。ASO治疗在啮齿动物中的积极结果促成了人体试验，并最终批准了首个也是唯一一个针对亚历山大病的疾病修正疗法。“整个研究项目离不开患者和家庭社区的支持和参与，我们将永远感激，”Messing说。