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来自加州大学圣地亚哥分校的研究人员发现了两个关键调控蛋白——PGC-1α和TFEB，它们在清除错误折叠蛋白中起至关重要的作用。这些错误折叠蛋白可引起亨廷顿舞蹈症（Huntington's disease, HD）进行性、致死性神经退行性变。相关论文发表在7月11日《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志上。

“研究结果解释了亨廷顿舞蹈症破坏细胞的基本机制，并提供了明确的治疗机会，”加州大学圣地亚哥分校基因组医学研究所副主任、儿科学系遗传学部主任、细胞及分子医学教授、首席研究员Albert R. La Spada博士说。La Spada表示：“我们认为其意义重大。这是一个我们可以积极追求的方向，不仅针对亨廷顿舞蹈症，也可能适用于帕金森病甚至阿尔茨海默病等类似神经退行性疾病。”

在亨廷顿舞蹈症中，huntingtin (HTT)基因的遗传突变导致错误折叠的HTT蛋白在某些中枢神经系统细胞中累积，引起不自主运动控制进行性退化、认知能力下降和心理问题。美国有超过3万人罹患亨廷顿舞蹈症，目前尚无有效治疗方法可治愈或延缓疾病进程。

La Spada和同事将焦点放在PGC-1α蛋白上，它帮助调控线粒体生成和功能。线粒体是生成细胞所需能量的微小细胞器。La Spada说：“神经元对能量有持久的高需求，它们总是处于维持适当能量水平的边缘。PGC-1α调控促进线粒体生成的转录因子功能，使它们开足马力运行。”

以往研究发现，突变HTT蛋白干扰了PGC-1α的正常水平和功能。La Spada说：“这项研究证实了这一点。更令人惊讶的是，研究人员发现提高亨廷顿舞蹈症小鼠模型中PGC-1α水平几乎完全消除了有问题的错误折叠蛋白。”具体来说，PGC-1α影响另一个对自噬至关重要的蛋白TFEB的表达。自噬是健康细胞降解和再利用旧、不需要或危险成分的过程。对于神经元，自我更新是生存必要条件，必须维持终生。

La Spada说：“线粒体遭受损害，需要被再利用。PGC-1α通过TFEB蛋白驱动这一信号。我们此前并不知道这种联系，因为TFEB是一个相对新的参与者，但显然它一出现即作为主角。我们发现即使没有PGC-1α诱导，TFEB也可以防止HTT聚集和毒性作用。”

在实验中，亨廷顿舞蹈症小鼠与能生成较高水平PGC-1α的小鼠杂交，显示显著改善：基本消除了错误折叠蛋白生成，小鼠行为正常。“脑细胞退化被阻止，神经突不会死亡，”La Spada说。

PGC-1α和TFEB为亨廷顿舞蹈症提供了两种新治疗靶点。La Spada说：“如果你通过激活PGC-1α信号及促进更多TFEB功能，能诱导神经系统细胞的生物能学和蛋白质质量控制信号正常发挥功能，你就大有希望在一段很长的时间内维持神经元功能。如果我们能够达到消除错误折叠蛋白所必需的功能水平，就有可能将疾病进程扼杀在萌芽状态。治疗这种破坏性疾病还有相当长的路要走。”