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来自冷泉港实验室和清华大学的神经科学家和化学家组成的一个研究小组在新研究中证实，一类目前使用的抗癌药物以及几种从前未经测试的合成化合物，在果蝇和小鼠两种阿尔茨海默病动物模型中有效逆转了记忆丧失。相关论文发表在《美国科学院院刊》（PNAS）上。

领导这一研究的是现任职于冷泉港实验室和清华大学的钟毅教授。其主要研究方向为在分子、细胞及神经网络水平上研究学习记忆的细胞分子机理以及神经系统疾病的细胞分子机理。相关研究论文曾发表在《科学》、《自然》、《细胞》、《PNAS》等国际权威期刊上。

钟毅教授表示，他和同事们对研究结果感到非常惊讶，他们采用了两种独立的实验方法，获得的结果明显趋于一致。

具体而言，研究聚焦于钟毅研究小组提出的治疗与晚期阿尔茨海默病患者中β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块相关的记忆丧失的一个“首要靶点”——表皮生长因子受体（EGFR）。EGFR过表达是某些癌症（尤其是肺癌亚型）的独特特征。两种靶向治疗药物埃罗替尼（erlotinib，Tarceva）和吉非替尼（gefitinib，Iressa）虽能短暂阻断EGFR受体，防止其激活，但可显著逆转EGFR阳性癌症。

新研究表明，由EGFR激活诱导的细胞内信号也在阿尔茨海默病患者中β-淀粉样蛋白相关记忆丧失的病理学中发挥作用。在以往研究中，钟毅及其同事在脑细胞表达Aβ-42肽（一种由42个氨基酸构成的特异蛋白质版本，见于阿尔茨海默病斑块中）的果蝇中研究了β-淀粉样蛋白相关的记忆丧失。这些果蝇被用作疾病模型，部分原因是它们表达的Aβ-42由插入基因组的人类基因编码。在行为实验中，这些果蝇表现出与人类阿尔茨海默病相似的记忆缺陷。

在果蝇中，EGFR增强性激活加剧了记忆丧失。在当前的实验中，钟毅研究小组证实，脑细胞中EGFR的增强型激活加剧了阿尔茨海默病Aβ-42果蝇模型的记忆丧失。当他们给予相同类型的3日龄果蝇两种抗癌EGFR抑制剂超过一周时，在行为测试中证实第11天防止了记忆丧失。随后，在表达人类Aβ-42基因的阿尔茨海默病小鼠模型中确证了这一结果。

钟毅说，这是不同寻常的，因为一个平行而独立的实验也表明EGFR是阿尔茨海默病的药物靶点。在这一平行实验中，清华大学的研究人员对2000种合成化合物进行了筛查，在果蝇模型中检测它们对抗Aβ诱导记忆丧失的活性。其中有45种化合物给药两个月后在果蝇中显示出阳性结果。9种被挑选出来在小鼠模型中检测，其中四种在两月后显示阳性结果。

“我们惊讶地发现，其中三种化合物，分别命名为JKF-006、JKF-011和JKF-027，不仅在挽救小鼠记忆丧失中显示有效结果，在试管实验中也阻止了Aβ-42激活人类EGFR，”钟毅报告说。

阻断EGFR信号似乎阻止了记忆丧失。重要的是，从这个和相关的实验中还不能最终证实确切的机制。但现有证据使科学家们在论文中提出，当β-淀粉样蛋白被直接阻断“对接”人类EGF受体，或阻止磷酸基团附着到受体上（磷酸化作用）时，可以逆转记忆丧失。两种假定的过程将阻止EGFR胞内信号级联启动。

钟毅和同事们注意到阿尔茨海默病病理学的不确定性。源自Aβ诱导EGFR激活的记忆丧失“有可能反映了Aβ的急性毒性作用，其或许并不依赖于突触和神经变性。”为了获得更多认识，研究小组对具有晚期记忆丧失的中年小鼠（8个月）在18天内进行了药物治疗测试，相比于初次给药时间缩短了6周就显示出有效。

“我们测试的最短给药时间，仅18天就足以逆转这些小鼠的记忆丧失。我们还应该注意到，尽管治疗开始时记忆丧失严重，这些动物的大脑很少有形态学改变，”钟毅说。

由于在动物模型中获得了逆转记忆丧失的阳性结果，研究小组提出开展另外的EGFR抑制剂测试，以及从行为上检测筛查化合物对阿尔茨海默病患者的治疗。

作者简介：

钟毅，1978-1982年清华大学工程物理系学士，1982-1984年清华大学生物科学与技术系硕士，1985-1991年美国Iowa大学生物科学系博士，1991-1992年美国Iowa大学生物科学系博士后，1992-1995年美国冷泉港实验室助理研究员，1992-2001年美国冷泉港实验室副教授，2001年至今美国冷泉港实验室教授、清华大学教授、教育部长江学者讲座教授。

荣誉及奖励：1994-1997年“Pew”生物医学优秀学者奖。

主要科学贡献：采用果蝇学习记忆突变体研究突触可塑性，首次发现突触易化和强直后增强可以诱导cAMP信号通路缺陷的果蝇突触活性改变。在冷泉港独立主持实验室后，最先利用果蝇模型研究了人类认知紊乱，特别是神经纤维瘤（NF1）疾病。研究结果阐明了NF1在信号转导通路中的新功能，并发现NF1对于学习能力和长时程记忆至关重要，从而奠定了新的NF1疾病治疗方法的基础。同时也开创了在果蝇脑中神经活动的光学成像分析的研究手段，目前正利用此项新技术研究学习和记忆中嗅觉形成的神经编码的作用机理。以上工作相关论文已发表在《科学》、《自然》等期刊上，并获得两项美国专利。在清华大学的实验室里，通过果蝇分子遗传学和行为学的研究，在记忆形成和遗忘分子机制以及人类神经退行性疾病和精神疾病的研究中做出了重要发现，成果发表在《细胞》、《PNAS》及《神经科学杂志》等期刊上。

主要研究兴趣：一、分子、细胞及神经网络水平上研究学习记忆的细胞分子机理，主要通过行为、分子、遗传、免疫组化和电生理等手段开展研究，目前主要集中于学习记忆神经机制的解析和遗忘的分子机理。二、研究神经系统疾病的细胞分子机理，主要通过行为、分子、遗传、免疫组化和电生理等手段开展研究，目前主要集中于神经退行性疾病的分子机理与药物筛选，以及复杂精神疾病的遗传和病理机制。