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肌萎缩侧索硬化症（ALS），又称卢伽雷氏病，是一种成人型神经退行性疾病，其特征是运动神经元过早退化，导致患者进行性瘫痪，最终死亡。目前尚无有效治疗方法。近日，加州大学圣地亚哥分校医学院细胞与分析医学系的研究人员发现，两种与ALS相关的致病蛋白——FUS/TLS和TDP-43——虽然功能不同，但作用于一条共同的分子通路。该研究于9月30日发表在《自然·神经科学》杂志上，为ALS的药物研发提供了新的靶点。

FUS/TLS和TDP-43是RNA结合蛋白，正常情况下位于细胞核中，参与RNA的加工和代谢。然而，在大多数ALS患者中，这两种蛋白被错误地排出细胞核，在细胞质中异常聚集，导致其正常功能丧失。研究团队通过小鼠模型发现，运动神经元细胞核中缺乏TDP-43和FUS/TLS时，受它们调控的三个基因表达水平显著下降。随后，在人类胚胎干细胞来源的神经元中也验证了这一现象。

“令人惊讶的是，我们发现这两种蛋白共同调控的基因数量很少，但这些基因都具有特别长的内含子或非编码序列，且对神经突触功能至关重要，”该研究的主要作者、加州大学圣地亚哥分校细胞与分子医学系助理教授Gene Yeo博士说。“这些共同靶点提示，运动神经元退化可能通过一条通用通路发生。”

为了研究这两种蛋白的功能，科学家利用反义寡核苷酸技术敲除了小鼠大脑中的FUS/TLS和TDP-43基因，模拟了蛋白被排出细胞核的状态。结果导致一系列基因表达改变，并在人类细胞中重复了该结果。Yeo博士表示：“如果我们能阻止这些基因表达的下调，就可能找到延缓或停止运动神经元退化的新药物靶点。”

值得注意的是，TDP-43和FUS/TLS的异常聚集也出现在其他神经退行性疾病中，如额颞叶痴呆和阿尔茨海默病，提示该通路可能具有更广泛的病理意义。

核心学术观点： FUS/TLS和TDP-43共同调控的基因主要涉及突触功能，其表达下调可能是ALS运动神经元退化的关键机制，为开发通用治疗策略提供了新方向。

参考文献：Nature Neuroscience, 2023. DOI: 10.1038/s41593-023-01423-5