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合成细胞能源ATP是绝大多数细胞的基础，了解线粒体合成ATP的机制将有助于治疗癌症、心血管疾病、神经退行性疾病以及多种罕见线粒体疾病。近日，美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的Kevin Foskett教授团队与天普大学的Muniswamy Madesh博士团队合作，在《Cell》杂志上发表了一项重要研究，揭示了线粒体蛋白MICU1作为“安全阀”调控钙离子摄入的分子机制。

两年前，Foskett团队发现了控制ATP的基本生物学过程，即细胞其他区域与线粒体间不断的钙离子往来。线粒体依赖这一转换过程，才能制造足够的ATP供正常细胞代谢使用。然而，钙离子摄入过量会导致线粒体钙超载，引发氧化应激和细胞死亡。因此，线粒体必须精确调控钙离子水平。

在这项新研究中，研究人员发现MICU1蛋白与线粒体单向转运体（uniporter）的通道蛋白MCU相互作用，为线粒体的钙摄入装上了“刹车”。MICU1能够感知线粒体基质中的钙浓度，当钙浓度正常时，它会阻止MCU介导的钙摄入，从而防止钙超载。如果MICU1缺失，线粒体中的钙离子会过量积累，生成过多的活性氧，最终导致细胞死亡。

线粒体内膜两端的电压驱动了钙离子摄入，而选择性钙离子通道uniporter负责介导。线粒体需要适当的钙内流来生产足够的ATP，但钙内流过量是有毒的。由于ATP合成会形成大量负电，吸引正电荷的钙离子，线粒体持续面临钙超载的风险。然而，线粒体成功将基质中的钙离子浓度控制在适当水平，其分子机制一直不明确。本研究首次阐明了MICU1作为关键调控因子的作用。

研究人员认为，MICU1与MCU的相互作用是调节细胞能量和信号传导的重要过程。如果这两个分子之间的平衡被破坏，将导致神经元、心脏细胞、肝脏和其他器官受损。Madesh评论道：“线粒体中的钙离子对于代谢、心血管功能和维持内稳态很关键。缺乏这种检验点的细胞会出现线粒体功能紊乱，甚至导致细胞死亡。”Foskett总结道：“如果我们可以通过某种分子或机制来影响MICU1和MCU的相互作用，或调解它们的活性，就有望治疗许多疾病中出现的代谢紊乱。”

这项研究为理解线粒体钙稳态的调控机制提供了重要突破，并为开发针对线粒体相关疾病（如神经退行性疾病、心血管疾病和代谢疾病）的新疗法奠定了基础。