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近期，同济大学生命科学与技术学院的研究人员在《Cell Research》上发表论文，揭示了Sox2通过miRNA/DNMT机制促进诱导多能干细胞（iPSC）形成的分子机制。这一发现有助于深入理解今年诺贝尔生理学或医学奖获奖项目——诱导多能干细胞研究领域。

iPSC具有与胚胎干细胞（ESC）类似的特征和功能，但极大程度避免了ESC研究和应用中面临的伦理和排斥障碍，为基于干细胞的个性化治疗和再生医学带来了光明前景。诺贝尔奖得主山中伸弥（Yamanaka）教授及后续大量研究表明，Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc（OSKM）等转录因子对iPSC形成至关重要，但其激发iPSC形成的机制尚不明确。

在这项研究中，研究人员发现内源miRNA-29b介导关键重编程因子Sox2的功能，并直接调控DNA甲基转移酶（DNMT3a/3b），从而调节iPSC形成。领导该研究的是同济大学生命科学与技术学院康九红教授，第一作者为博士生郭旭东和刘起东。

此前研究显示，使用DNA甲基化酶抑制剂（5-AZA）抑制DNMT活性可显著提高iPSC形成效率，而DNMT缺失的iPSC分化潜能受限，表明DNMT在iPSC形成中具有关键而复杂的作用：在形成前期，DNMT是需要克服的“障碍”；后期则是正常功能必需的分子。本研究也发现，在iPSC形成过程中，DNMT3a/3b的表达呈先降低后升高的趋势。那么，OSKM如何精细调控DNMT水平，使最终形成的iPSC具有正常稳定的基因转录调控模式和发育潜能？

该研究首次发现，小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）中内源小非编码RNA miR-29b能在诱导早期特异性地介导Sox2的调节作用，直接作用于下游基因Dnmt3a和Dnmt3b的3'UTR区域，降低其表达水平，从而提高iPSC诱导效率。同时，利用miR-29b和四因子共同诱导得到的iPSC具有与ESC类似的特征和完整发育潜能，且miR-29b-DNMT信号通路参与的DNA甲基化相关事件还调节成纤维细胞重编程中的细胞类型转变（MET）以及维持关键印记区域（Dlk1-Dio3区域）的激活状态。

这些结果表明，miR-29b是体细胞重编程过程中DNMT的内源调节者，既有助于提高iPSC诱导效率，又能通过调控MET相关基因表达和关键基因区域转录来保持iPSC发育完整性。因此，该研究增加了我们对关键重编程因子Sox2参与iPSC形成的miRNA机制的理解，同时对重编程过程中如何获得完整形态的iPSC具有指导意义。