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美国和瑞士的研究人员在新研究中发现：对抗癌药物vemurafenib（商品名Zelboraf）产生耐药的黑色素瘤细胞，同时对该药“上瘾”，这一发现可能为晚期黑色素瘤患者带来新的治疗策略。

来自加州大学旧金山分校（UCSF）、美国诺华生物医学研究所（NIBR）和苏黎世大学医院的研究团队，揭示了黑色素瘤细胞对vemurafenib产生耐药性并同时对该药上瘾的机制。研究结果表明，黑色素瘤细胞狡猾地利用vemurafenib来刺激更具侵袭性、致命性的耐药肿瘤生长。

该研究发表于本周的《自然》杂志。基于这一发现，研究团队证实，调整药物剂量并采用间歇性治疗方案，可以延长黑色素瘤小鼠的生存期。论文主要研究员、加州大学旧金山分校Helen Dille家庭综合癌症中心癌症生物学教授Martin McMahon博士指出：“值得注意的是，间歇性服用vemurafenib延长了耐药性黑色素瘤小鼠的生命。”因此，类似的方法可能有助于扩大药物对患者的疗效，但这一想法仍需临床试验验证。

黑色素瘤：一种致命性皮肤癌

黑色素瘤是最具侵袭性的皮肤癌之一。仅2012年，美国新增确诊病例估计达76,250人。根据美国国家癌症研究所统计，去年有9,180人死于该病。与其他癌症类似，黑色素瘤由正常细胞累积突变，导致异常生长和转移。在黑色素瘤中，最常见的突变发生在BRAF基因，超过一半的患者携带BRAF突变。

2011年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准vemurafenib用于治疗携带BRAF突变的晚期黑色素瘤患者。临床试验显示，服药后患者生存率显著提高。然而，该药的疗效无法持久：虽然初期肿瘤可能缩小，但大部分患者最终复发，形成致命性的耐药黑色素瘤。

在实验室中，研究人员在小鼠身上观察到相同现象：将少量黑色素瘤移植到小鼠体内，肿瘤最初对药物反应而缩小，但最终小鼠对药物失去反应，肿瘤以耐药形式重新出现。

耐药机制与间歇性给药

利用实验室模型，UCSF和NIBR研究团队确定了耐药机制：当黑色素瘤接受vemurafenib治疗时，它们通过生成更多的BRAF蛋白（药物靶点）来产生耐受。间歇性给药的想法直接源于这一认识。Das Thakur及其同事认为，如果黑色素瘤在抵抗vemurafenib抗癌效应的同时对该药上瘾，那么停药后耐药肿瘤可能会缩小。实验结果证实了这一点。

研究团队发现，当对复发性、耐药性肿瘤小鼠停止给药时，肿瘤再次缩小。并且，连续给予vemurafenib治疗的小鼠约在100天内死于耐药，而所有接受间歇性药物治疗的小鼠生存期均超过100天。McMahon说：“Vemurafenib根本性地改变了表达突变BRAF的黑色素瘤亚型的治疗，但由于耐药性，其长期疗效受限。通过探索耐药机制，我们发现了通过间歇性给药增强持久性药物反应的新方法。”