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来自第二军医大学、浙江大学医学院等处的研究人员发表了题为“富含脯氨酸-谷氨酰胺-丝氨酸-苏氨酸基序的蛋白酪氨酸磷酸酶通过选择性抑制IκB激酶β/NF-κB激活负调控TLR触发的先天免疫应答”的文章，解析了一种具有特殊结构的磷酸酶在TLR刺激的先天性免疫反应中扮演的重要角色，指出这种酶能通过选择性抑制IKKβ/NF-κB通路的活性，从而作为一种负反馈调控因子调节TLR刺激的先天性免疫反应。相关研究成果发表在《The Journal of Immunology》杂志上。

文章的通讯作者是第二军医大学曹雪涛院士。曹雪涛院士是我国著名的免疫学家，主要从事肿瘤免疫治疗和分子免疫学方面的研究，曾在树突状细胞的免疫学和肿瘤的免疫与基因治疗研究方面获得重要成果，以通讯作者身份在《Nature Immunology》、《Immunity》、《Blood》、《J Immunol》等国内外知名杂志发表论文上百篇。

Toll样受体（TLR）是天然免疫系统中特异的I型跨膜受体及病原模式识别受体，在急性炎症反应、细胞信号转导和细胞凋亡中起重要作用。TLR作为免疫系统的第一道防线，负责识别入侵的病原体并启动保护性反应。然而，TLR过度激活的炎症先天免疫应答也会导致炎症性疾病和自身免疫性疾病。因此，TLR信号的精细调控对于维持免疫稳态至关重要。

目前，关于TLR应答微调控的分子机制尚不完全清楚。蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）家族在细胞信号转导中发挥关键作用，其中含有脯氨酸-谷氨酰胺-丝氨酸-苏氨酸富集结构域的PTP-PEST（PTPN12）已被证明参与细胞粘附和迁移。本研究旨在探索PTP-PEST在TLR激活的免疫应答中的功能。

研究人员发现，TLR配体刺激巨噬细胞后，PTP-PEST的表达上调。进一步实验表明，PTP-PEST能够抑制TLR3、TLR4和TLR9刺激的TNF-α、IL-6和IFN-β的产生。通过表达催化失活的PTP-PEST突变体，发现其抑制作用减弱，提示PTP-PEST以磷酸酶活性依赖的方式负调控TLR应答。此外，敲除PTP-PEST可增强TLR3、TLR4和TLR9诱导的促炎细胞因子和I型干扰素的表达。

机制上，PTP-PEST选择性抑制TLR诱导的NF-κB激活，而对MAPK和干扰素调节因子3（IRF3）的活化无明显影响。PTP-PEST直接与IκB激酶β（IKKβ）相互作用，抑制IKKβ在Ser177/181和Tyr188/199位点的磷酸化，从而抑制IKKβ的激活及其激酶活性，进而阻断下游NF-κB的激活，最终抑制TLR刺激的先天免疫应答。

综上所述，本研究揭示了PTP-PEST作为TLR信号通路的负反馈调控因子，通过选择性抑制IKKβ/NF-κB通路活性来调节先天性免疫反应，为理解免疫稳态的维持机制提供了新见解，并为炎症性疾病和自身免疫病的治疗提供了潜在靶点。