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近日，来自青岛大学医学院和北京大学药学院的研究团队在《自然通讯》（Nature Communications）杂志发表了题为《肽激素ghrelin通过抑制Kv7/KCNQ通道增强神经元兴奋性》的重要研究成果。该研究首次系统阐明了ghrelin调控黑质致密部多巴胺能神经元兴奋性的分子机制，为帕金森病等神经退行性疾病的治疗提供了新的潜在靶点。

黑质致密部（SNc）多巴胺能神经元是调控运动协调的关键神经元群体，其功能障碍与帕金森病等多种神经精神疾病密切相关。帕金森病以黑质多巴胺能神经元进行性丧失为特征，表现为运动迟缓、静止性震颤、肌强直及姿势步态异常。目前临床上通过增强残存多巴胺能神经元兴奋性来缓解症状，但其分子机制尚未完全明确。

Ghrelin是一种由28个氨基酸组成的内源性脑肠肽，作为生长激素促泌素受体（GHS-R）的内源性配体，广泛参与调节能量代谢、食欲及神经保护等多种生理功能。研究表明，ghrelin及其受体在中枢神经系统多处表达，包括黑质致密部、下丘脑、腹侧被盖区和海马区，能够增强学习记忆并促进神经元兴奋性。然而，ghrelin如何调控多巴胺能神经元兴奋性的具体机制尚不清楚。

Kv7/KCNQ通道是神经元M电流的分子基础，关键调节中脑多巴胺神经元的放电频率。该通道通过与多巴胺D2受体相互作用，调控纹状体及边缘系统的神经活动。Kv7/KCNQ通道与GHS-R在黑质致密部、海马、背根神经节、下丘脑及皮质等区域共表达。G蛋白偶联受体通过激活磷脂酶C（PLC）及蛋白激酶C（PKC）信号通路，负调控KCNQ通道功能，影响钾离子通道的传导特性。

本研究通过脑片电生理记录发现，ghrelin通过激活GHS-R1a受体，启动PLC-PKC信号通路，显著抑制了黑质致密部多巴胺能神经元的Kv7/KCNQ/M电流，从而增强神经元兴奋性。使用选择性抑制剂阻断GHS-R1a、PLC或PKC均能消除ghrelin的抑制效应。此外，转基因小鼠中抑制Kv7/KCNQ通道或使用XE991通道阻断剂均破坏了ghrelin诱导的神经元过度兴奋。

在体内实验中，脑室内注射ghrelin促进纹状体多巴胺释放及代谢周转。局部向黑质致密部显微注射ghrelin或XE991，能够缓解由多巴胺D2受体拮抗剂氟哌啶醇诱导的僵直症状，表现为对侧张力障碍性姿势的改善，提示ghrelin/KCNQ信号通路在运动功能调节中的重要作用。

该研究首次揭示了ghrelin通过GHS-R1a-PLC-PKC信号通路抑制Kv7/KCNQ/M通道，增强多巴胺能神经元兴奋性的分子机制，明确了其在运动协调及帕金森病治疗中的潜在价值。这一发现为开发新型帕金森病治疗策略提供了理论基础和实验依据，具有重要的临床转化前景。

（生物通：何嫱）