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帕金森病（Parkinson’s disease, PD）在男性中的发病率约为女性的1.5至2倍，且男性患者往往表现出更快的认知衰退和日常活动能力恶化。然而，这一性别偏倚背后的生物学基础长期未获清晰阐释。在2026年欧洲神经科学学会联合会论坛（FENS Forum 2026）上，德国萨尔大学Julia Schulze-Hentrich教授团队报告了一项基于人脑组织的系统研究，首次在单细胞类型和多个脑区层面揭示了帕金森病基因活动的性别特异性差异，为上述流行病学现象提供了细胞层面的解释线索。

研究设计与核心发现：共享的应激反应与分化的胶质细胞特征

该研究纳入73例帕金森病患者（28名女性、45名男性）和24例无该病的对照者（9名女性、15名男性）的脑组织，覆盖五个脑区，并对神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞四类细胞分别进行基因表达分析。结果显示，帕金森病在男女两性中均引发共性改变：五个脑区中的各类细胞均表现出应激迹象，并上调一类帮助受损蛋白正确折叠的“伴侣蛋白”（chaperones）。这表明帕金森病触发了普遍存在的细胞应激反应，但性别差异同时存在于特定细胞和特定脑区。

最显著的差异出现在两类胶质细胞中。在星形胶质细胞中，与线粒体（细胞能量工厂）相关的基因活动在男女之间存在差异；在少突胶质细胞中，负责生成和维持髓鞘（包裹神经纤维的保护层）的基因活动亦呈现性别差异。这些模式在所研究的多个脑区中均有体现。Schulze-Hentrich指出：“帕金森病在每个人的脑细胞中都触发了某些共享的应激反应，但在细胞层面，男女之间存在差异，尤其是大脑‘支持’细胞管理能量和保护神经连接的方式。”

从环境暴露到表观遗传：DNA甲基化线索的延伸

该研究建立在团队此前一项针对71名早期帕金森病农业工人和147名健康参与者的工作之上。此前研究发现，女性帕金森病患者在69个基因组区域出现DNA甲基化改变，而男性仅涉及2个区域。DNA甲基化可在不改变DNA序列的前提下调控基因活性，其作用类似“调光开关”。这一结果提示，个体遗传背景影响DNA甲基化改变，而与环境暴露（如农药）的交互作用可能共同参与帕金森病的发生。新研究通过解析单类脑细胞的基因表达，将上述表观遗传线索推进至细胞类型分辨率。

局限性与研究范式转变：按性别分层分析的必要性

研究者明确指出，该研究虽识别出与生物学性别相关的差异，但尚未证明这些差异直接导致男性更高的患病率；样本量相对较小也限制了结论的推广，需更大规模研究验证。尽管如此，其方法论意义不容忽视：帕金森病研究历史上过度聚焦神经元和男性受试者。Schulze-Hentrich强调：“在帕金森病研究中，认识到生物学因性别而异至关重要，应尽可能分别分析男性和女性数据，而非将所有人合并。这对于判断关联、效应或结局是否因性别而异十分关键，也有助于识别证据缺口，因为许多研究仍低报或合并性别特异性结果。”对患者而言，性别特异性分析可帮助临床医生预测更可能出现的症状、更早监测问题，并依据患者风险特征选择更合适的治疗。

未参与该研究的希腊雅典国立卡波季斯特里安大学Christina Dalla教授评价称，该研究在既往农药暴露工作基础上深入细胞层面，揭示了与疾病发生相关的胶质细胞存在性别差异，且这些差异可能与其他因素如性激素、社会或环境暴露相互作用。据悉，德国研究基金会（DFG）优先项目“SEX and GLIA”将于2026年秋季启动，汇集生理学家、功能遗传学家和计算生物学家，系统解析性别偏倚的胶质细胞反应如何影响神经疾病的易感性、进展与治疗应答。