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日本理化学研究所与长崎大学的研究团队近日在《科学报告》（Scientific Reports）上发表了一项突破性研究：通过向阿尔茨海默病模型小鼠血管内注射携带脑啡肽酶（neprilysin）基因的病毒载体，成功降低了脑内β淀粉样蛋白（Aβ）水平约30%，并显著改善了小鼠的学习和记忆能力。这一成果为阿尔茨海默病的预防性治疗——类似“疫苗接种”——提供了新的可能。

核心机制：脑啡肽酶与β淀粉样蛋白的清除

阿尔茨海默病的核心病理特征之一是β淀粉样蛋白在脑内的异常沉积，形成老年斑。脑啡肽酶是一种关键的Aβ降解酶，负责分解和清除多余的Aβ。然而，随着年龄增长，编码脑啡肽酶的基因表达下降，导致Aβ清除能力减弱，从而促进疾病发生。本研究通过基因治疗手段，将脑啡肽酶基因导入无致病性的腺相关病毒（AAV）载体中，经血管注射后，该载体能够穿越血脑屏障，特异性地在脑内神经元中表达脑啡肽酶，从而恢复Aβ的降解功能。

实验设计与结果

研究团队选用APP转基因阿尔茨海默病模型小鼠，通过尾静脉注射携带脑啡肽酶基因的AAV载体。结果显示：治疗组小鼠脑内Aβ水平较对照组降低约30%，且在水迷宫等认知行为测试中，其学习和记忆能力恢复至接近正常小鼠水平。更重要的是，该基因疗法未在其他器官（如肝脏、肾脏）中检测到显著的脑啡肽酶表达，表明其具有脑靶向性，降低了全身性副作用的风险。

临床转化前景：从基因治疗到“预防接种”

与传统的脑内直接注射基因疗法相比，血管注射途径更为简便、创伤更小，且易于重复给药。研究团队指出，这一策略未来有望发展为类似疫苗的预防性措施：在疾病早期或高风险人群中，通过定期注射携带脑啡肽酶基因的病毒载体，持续增强脑内Aβ清除能力，从而延缓甚至阻止阿尔茨海默病的发生。然而，该技术仍需解决病毒载体的免疫原性、长期安全性以及人体临床试验的有效性等问题。

参考文献

Iwata N, et al. Gene therapy for Alzheimer's disease: a novel approach using systemic administration of AAV vector encoding neprilysin. Scientific Reports. 2023.