当肝脏功能衰竭时，本应从血液中过滤掉的氨等毒素会累积并到达大脑。结果便是肝性脑病（HE），一种肝病的严重神经系统并发症，可导致意识模糊、嗜睡、昏迷甚至死亡。现有疗法效果有限且副作用显著。科学家通过合成生物学手段，改造了人类共生细菌大肠杆菌Nissle 1917菌株，使其在肠道内持续消耗氨并将其转化为氨基酸（精氨酸），从而在不引起全身性氨水平剧烈波动的情况下，减轻肝性脑病的神经症状。在动物模型中，这种“活体生物治疗产品”显著降低了血氨水平并改善了认知功能，为肝性脑病提供了一种全新的治疗策略。 研究背景：肝性脑病的未满足需求疾病特征- 发生率和预后：肝硬化患者中，约30-45%至少在病程中会经历一次显性肝性脑病。一旦发生显性肝性脑病，一年死亡率可达40%以上。
- 症状谱：
- 轻微肝性脑病：仅神经心理学测试异常；虽无显性症状但影响驾驶和复杂工作能力。
- 显性肝性脑病：行为异常、躁狂、定向力障碍（II级）；嗜睡、昏睡（III级）；昏迷（IV级）。
当前疗法的局限| 治疗方法 | 机制 | 局限 |
|---|
| 乳果糖 | 酸化结肠，促进铵离子（NH₄⁺）排泄并减少细菌产氨 | 腹胀、腹泻（有时严重）；耐受性差；作用非特异性 | | 利福昔明 | 抑制产氨细菌（如尿素酶阳性菌） | 昂贵；长期使用可能产生耐药；不根治代谢缺陷 | | 蛋白质限制 | 减少产氨底物 | 可能导致营养不良（肝硬化患者本身就易营养不良）；生活质量和依从性差 | | 血液透析 | 紧急清除血氨 | 有创、资源密集、不可持续 |
未被解决的需求- 缺乏靶向氨产生源头（肠道细菌）且同时清除已生成氨的疗法。
- 现有药物不能降低肠道对氨的吸收或将氨转化为无害产物。
核心创新：工程化益生菌细菌底盘- 大肠杆菌Nissle 1917：一种被安全使用超过一个世纪的益生菌，已知能在人类肠道中定植，公认安全（GRAS）状态，且易于基因工程改造。
代谢工程改造- 引入氨同化途径：导入来自甲基营养菌或其他细菌的谷氨酸脱氢酶（GDH）和谷氨酰胺合成酶（GS）的高效变体，使其能够以氨为氮源合成氨基酸。
- 优化碳骨架供应：改造细菌使其从周围环境摄取葡萄糖酸（肠道中常见）或果胶，提供合成氨基酸所需的碳骨架（α-酮戊二酸）。
- 将氨转化为精氨酸：进一步过表达精氨酸生物合成操纵子（argA、argB等），将氨最终转化为无毒且有益的精氨酸（精氨酸在肝病中常缺乏，且可促进肝脏再生）。
- 安全设计：在工程菌中嵌入必需基因（如某种氨基酸合成酶），使其在缺乏补充（如D-氨基酸）的培养基中无法存活，防止环境逃逸。
动物模型验证模型- 肝性脑病模型：胆管结扎诱导的肝硬化大鼠或硫代乙酰胺诱导的急性肝衰竭小鼠。
(责任编辑：泉水) |