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在细胞内部，蛋白质液滴发挥着重要的生物学功能。但在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中，这些液滴会转变成称为原纤维的固体样团块，从而破坏液滴的正常功能并促进疾病进展。一项新研究发现，一种天然存在的小分子（角鲨烯或相关代谢物）可以稳定这些蛋白质液滴，防止其向原纤维转化。该分子通过调节液滴的成熟过程，在不干扰液滴正常生理功能的情况下，抑制了致病性原纤维的形成。这一发现为靶向阿尔茨海默病的早期分子事件（在淀粉样蛋白斑块沉积之前）开辟了新的治疗途径，并可能对其他涉及相变的神经退行性疾病（如帕金森病、肌萎缩侧索硬化症）具有广泛意义。

研究背景：液-液相分离与阿尔茨海默病

生物学中的液-液相分离

• 液-液相分离（LLPS）是一种生物物理现象，蛋白质和RNA通过多价相互作用浓缩成无膜的液滴，从而在时间和空间上组织细胞生化反应。

• 这些“液滴”是功能性的，动态的，并且能够融合。

阿尔茨海默病中的病理性相变

• 在阿尔茨海默病中，tau蛋白（以及可能的Aβ前体蛋白）在体外和体内都经历相分离形成动态液滴。

• 然而，病理性突变、翻译后修饰或老化环境可将这些液滴转变为更粘稠、固态的凝胶，最终形成淀粉样原纤维——神经原纤维缠结的主要成分。

• 因此，维持液滴的液态特性或阻止其向固态转变已成为一种潜在的治疗策略。

天然分子的筛选

• 研究者筛选了一个天然小分子库，测试其调节tau蛋白LLPS和抑制纤维形成的能力。

核心发现

1. 鉴定出抗相变的天然产物

2. 体外机制

• 体外重组的tau蛋白：在生理盐浓度和PEG存在下自发形成液滴。

• 角鲨烯处理（微摩尔浓度）：

  • 液滴大小：保持不变或仅轻微变化（角鲨烯不抑制初始LLPS形成；它允许液滴形成但稳定其液体状态）。
  • 与对照相比，硫黄素-T荧光（纤维形成指标）显著降低（约80-90%）。
  • 透射电子显微镜确认纤维减少，液滴保持光滑圆形形态。

3. 细胞模型

结论与展望

该研究揭示了角鲨烯作为天然小分子通过稳定tau蛋白液滴的液态特性来抑制病理性原纤维形成的机制。这一策略靶向阿尔茨海默病极早期的分子事件，为开发新型治疗药物提供了新思路。未来需在动物模型中验证其体内疗效，并探索其血脑屏障通透性及长期安全性。