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近日，发表在《自然》杂志上的一项研究发现，他汀类药物（statins）可能有助于因FGFR3基因突变导致侏儒症（又称矮小症）的患者骨骼生长。研究人员将源自患者皮肤细胞的诱导多能干细胞（iPSCs）分化为软骨细胞，利用这些细胞在药物筛选过程中发现了降胆固醇药物的促生长特性。

该研究于9月17日发表在《自然》杂志上，主要针对最常见的侏儒症形式——软骨发育不全（achondroplasia），以及一种更罕见的疾病——1型致死性发育不全（TD1）。研究人员从患者皮肤细胞中生成iPSCs，然后将其分化为软骨细胞，首次构建了来自3名软骨发育不全患者和3名TD1患者的特异性干细胞系，同时从健康人皮肤细胞构建了对照软骨细胞。

这些软骨细胞在培养中形成软骨团块。来自健康细胞的软骨发育正常，而来自突变细胞的软骨无法正常发育，检测显示软骨标志物表达水平低。目前，除了C型利钠肽（CNP）进入2期临床试验用于软骨发育不全治疗外，尚无针对软骨发育不全或TD1的特效疗法。

研究人员对多种药物进行筛选，寻找能够挽救软骨细胞生成软骨的药物。他们发现CNP和他汀类药物均可减轻软骨细胞的退化。以往研究已证实他汀类药物能在啮齿动物中促进骨骼生长。论文共同作者、日本京都大学的Noriyuki Tsumaki表示，他汀类药物促进软骨生成的确切机制尚不清楚，但研究小组发现，在他汀类药物处理的细胞中，FGFR3蛋白水平降低，而FGFR3 mRNA水平不变，表明药物加速了该蛋白的降解。FGFR3是一种定位于软骨细胞膜的信号分子，在软骨发育不全和TD1中，FGFR3突变属于功能获得性突变，即突变蛋白过度激活细胞过程。研究人员认为，他汀类药物可能通过抑制过度表达的突变FGFR3来促进软骨生成。

接下来，研究小组在携带软骨发育不全致病性FGFR3突变的小鼠中评估了他汀类药物的效果，发现给药后部分小鼠的骨骼生长更长。然而，在人类矮小症儿童中使用他汀类药物前，仍需解决许多问题。法国国家健康与医学研究院（INSERM）的Laurence Legeai-Mallet指出，小鼠中观察到的骨骼生长并不显著，表型非常温和。此外，他汀类药物在儿童中的安全性尚不明确，尤其是对于出生前即出现症状的TD1和软骨发育不全，早期用药可能必要，但缺乏婴儿安全性数据。胆固醇是细胞膜的关键成分，对发育中的儿童大脑尤为重要。

“在进入临床试验前，还需在动物模型中广泛测试他汀类药物用于FGFR3相关软骨发育不全的安全性和有效性，”Tsumaki说。瑞士洛桑大学的Andrea Superti-Furga也谨慎指出：“许多在小鼠中有效的方法在人类中不一定有效。尽管如此，利用他汀类药物治疗FGFR3突变患者仍具有令人兴奋的前景，应优先探索。”