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一个研究团队首次在细胞水平上确定了为何嗅觉系统在阿尔茨海默病（AD）早期阶段最先受损。该论文发表于《Alzheimer's & Dementia》。研究者绘制了一份详细的人脑嗅球（处理气味的第一站）和内嗅皮层（阿尔茨海默病病理最早受累的海马体输入区）损伤图谱。他们发现，在出现任何认知症状之前，可溶性β-淀粉样蛋白（Aβ）寡聚体和磷酸化tau蛋白（p-tau）首先在嗅球的特定细胞层（肾小球层）内选择性聚集，并通过轴突投射传播至内嗅皮层，而不是相反。该研究为早期检测提供了潜在的生物标志物（嗅觉测试），并提示靶向嗅觉系统病理可能延缓阿尔茨海默病进展。

研究背景：阿尔茨海默病的Braak分期与嗅觉的联系

Braak分期

• Braak & Braak（1991）基于tau病理（神经原纤维缠结）的沉积，将阿尔茨海默病分为I-VI期。
• I期和II期：病理局限于内嗅皮层（跨内嗅区），早于临床症状（轻度认知障碍，MCI）。

临床/流行病学观察

• 早在诊断前5-10年，阿尔茨海默病患者普遍存在嗅觉功能障碍（嗅觉减退，无法识别常见气味）。
• 气味识别测试（如宾夕法尼亚大学气味识别测试UPSIT）可以预测从轻度认知损害（MCI）到阿尔茨海默病的转化（敏感性约80-85%）。

未解之谜

• 为什么病理从内嗅皮层开始？是从嗅球扩散而来，还是独立发生？

研究方法与关键发现

样本

• 尸检人脑：Braak 0期（无阿尔茨海默病病理，年龄匹配对照），Braak I-II（早期/临床前），Braak III-IV（轻度认知损害至轻度痴呆），Braak V-VI（晚期阿尔茨海默病）。
• 检查区域：嗅球（肾小球层、丛状层、颗粒细胞层）和直接嗅皮质连接（内嗅皮层）。

核心发现

关键时序证据

• 在Braak I-II期，嗅球肾小球层中已出现Aβ寡聚体，而内嗅皮层中Aβ较少，但tau缠结已存在。这表明Aβ可能在嗅球中首先聚集，然后通过轴突投射传播至内嗅皮层，而tau病理则在内嗅皮层中独立起始或由Aβ触发。
• 在更晚期（Braak III-IV+），嗅球和内嗅皮层中的Aβ和tau病理均加重，支持了嗅觉系统作为阿尔茨海默病早期病理起源的观点。

结论与意义

该研究首次在细胞水平上揭示了阿尔茨海默病中嗅觉系统损伤的详细图谱，表明嗅球可能是病理的起始点，并通过轴突投射传播至内嗅皮层。这一发现为开发基于嗅觉的早期诊断工具（如气味识别测试）提供了坚实的病理学基础，并提示早期干预嗅觉系统病理可能成为延缓阿尔茨海默病进展的新策略。