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阿尔茨海默病（AD）对个人、家庭和社会而言，都是一种灾难。因此，预防这种疾病，或在疾病早期阻止其进展，显得尤为重要。然而，AD的预防面临诸多挑战，需要新的思维模式：首先，该综合征并非由单一路径导致的单一疾病；其次，疾病的起始时间远早于临床症状的出现。当前的关键在于，如何在人群中识别出易受AD影响的无症状亚组，并应用生物学、行为学和经济学上可行的方法，测试干预措施能否降低晚年发病风险。

Sandrine Andrieu及其同事在《柳叶刀·神经病学》上发表的综述，对AD预防试验的现状进行了及时回顾。该文以经过验证的干预措施类型为线索，简要评价了每种措施的理论基础，并总结了相关试验结果。综述指出，现有试验存在样本量小、随访时间短、研究方法报告不完整等不足。此外，部分研究对干预措施的实验或流行病学证据考虑不充分，可能导致试验设计错误。文章还对因安全问题终止或导致AD病例增加的试验数量表示担忧。作者认为，尽管存在一些有希望的线索，但整体进展不大，许多工作仍有待完成。

如何向前迈进？ 在考虑最佳前进方向时，试验的其他方面可能提供额外思路。各类干预措施研究中，参与者特征存在很大异质性，从无症状到轻度认知障碍，从健康人到遗传风险携带者，或从无血管疾病到高血管疾病负荷。通过干预措施对试验进行分类，假定这些措施对认知和身体健康决定因素产生同等效果，但这并非合理假设。

AD的危险因素及个体脑健康下降轨迹各不相同。未来研究需确定受试者疾病阶段，包括启动病理过程的内在和外部因素、促进早期和晚期病理进展的因素，以及可能触发临床恶化的因素。一个合理的假设是，存在多种发病轨迹导致痴呆，每条轨迹可能需要针对不同认知或脑功能指标的干预措施，以及不同的试验时间和终点。

在风险因素或干预措施的试验中，尤其是生活方式和药物新用试验，需仔细考虑基线时生活方式或药物与痴呆阶段的相互影响，因为痴呆本身可能改变风险暴露状况。例如，研究表明，临床期AD发病前患者血压会下降，因此旨在控制高血压的试验可能漏掉那些正在进展为痴呆且血压低于长期暴露水平的个体。此外，干预措施所针对因素的暴露时间可能与脑内已有损害程度相关，从而影响预期效果。

AD病理标志物数量日益增加，应在代表性人群中进行测试，并开发可用于临床实践和大规模试验的标志物。不断扩大的试验方法宝库应能帮助为不同发病轨迹的亚组人群找到适当干预措施。测试预防性干预措施效果时，可能需要进行长期试验，但随机对照试验不适合长期进行，因此有必要开发新方法。

社区队列研究可提供关于“谁、什么、何时”干预的信息，但还需开发将队列联合或嵌入试验的方法，以及创建虚拟生命过程队列和干预措施的方法，将现有研究相互联系。已开始的举措包括数据汇总、假说驱动、不可知的数据挖掘和系统生物学方法。此外，有必要创新生理或功能方面的短期挑战性干预措施，以明确某种干预能否在短时间内改变目标路径。

尽管先前试验的整体结果令人失望，但不应全盘否定。许多干预措施仍有希望，只是可能在错误的亚组人群中测试，或使用了错误的方法。因此，提高AD预防试验的标准至关重要。到目前为止的许多试验存在说服力不足和报告不全的问题，除了数据报告与共享，试验标准在执行和分析方面的发展将促进专业进步。如果我们做好失败准备，并预先添加有助于理解失败原因的指标，也能从失败试验中汲取更多经验。

总之，阿尔茨海默病的预防是困难的，但前进道路将变得更加明确，因为我们已更好地了解：导致常见痴呆表型的途径存在异质性；需要针对不同发病轨迹的干预措施；以及未来试验需使用改良后的标准化方法。