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我们之所以能产生记忆、进行学习、将经历固化成经验，与大脑的可塑性密不可分。神经科学家一直致力于探索大脑可塑性的具体机制。近期，《自然·通讯》上发表了一项来自北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室章晓辉课题组的研究，揭示了一种参与调控发育“关键期”大脑可塑性的基因。

在所谓的“关键期”，生物体的各个感官系统会敏感而灵活地根据外界信息调整自身功能，许多改变在关键期过后不再可逆。以眼优势为例，若人类儿童在7岁前用眼姿势不正确，双眼接受的光照等信息长期不协调，会导致视力显著差异（即“屈光参差”）：优势眼视力越来越好，劣势眼则每况愈下，若不及时矫正，差距将伴随终生。类似地，语音辨认、绝对音感和某些社会行为等发育也存在这样的关键期，只是时间窗口略有不同。

不仅人类，大部分哺乳动物都有关键期。出生后这段可塑性增强的时期，是神经科学家探究的绝佳时机。“我们以‘关键期’眼优势可塑性为模型，研究大脑可塑性的分子和神经环路基础。”章晓辉在接受采访时说。研究者发现，如果大脑中的抑制性PV神经元失去一种名为“甲基化CpG结合蛋白2”（MeCP2）的蛋白质，小鼠视皮层在眼优势发育的关键期内将不再具有可塑性，且关键期过后也不会恢复。

Mecp2基因位于X染色体上，能影响许多发育过程中关键因子的表达。若Mecp2基因因突变失去功能，会引发瑞特综合征：患者出生后6-18个月内脑部发育基本正常，但随后发育停滞，逐渐出现语言和认知功能退化、运动功能异常及自闭行为。“我们关注MeCP2蛋白，因为它不仅是单基因遗传病瑞特综合征的罪魁祸首，也在大脑发育中至关重要。”章晓辉表示，“一直以来，人们认为这类发育性神经疾病由脑内突触连接异常导致，但MeCP2缺失如何具体引发异常仍不清楚。”

神经元在大脑皮层中分层分布，包括能“跨层”通讯的椎体神经元和主要在每层“内部沟通”的中间神经元。后者常彼此形成复杂反馈回路，发挥调控作用。为弄清MeCP2蛋白缺乏如何影响主要神经元，研究小组培育出在PV中间神经元、SST中间神经元和NEX椎体神经元中特异性敲除Mecp2基因的小鼠，并进行行为和电生理测试。

“Mecp2基因功能的特异性令我印象深刻。”论文作者之一何灵杰介绍，“令人意外的是，相比其他类型神经元，仅在PV神经元中敲除Mecp2才会对眼优势‘关键期’可塑性产生显著影响，且不影响小鼠正常视觉功能。”

缺了Mecp2基因的PV神经元中发生了什么？研究者测定其电生理特性并与正常神经元对比，发现这些抑制性神经元对上游兴奋性信号的“反应”远弱于正常情况。此外，这些神经元中与抑制性递质GABA相关的基因表达水平不同程度降低——这意味着MeCP2缺失使整个抑制性神经网络无法正常工作。“这项研究阐释了MeCP2蛋白的新功能：维持大脑抑制性突触环路的功能完整性，进而调控视皮层在眼优势‘关键期’的可塑性。”章晓辉说。

研究结果示意图：左图红色部分表示兴奋性椎体神经元，绿色部分表示PV神经元；右侧绿色细胞空心代表Mecp2基因缺失。缺失Mecp2的PV神经元对椎体神经元传来的信号反应减弱（如图中红色标记所示），整个GABA抑制性神经环路功能减弱，小鼠眼优势“关键期”可塑性消失。图片来源：论文作者

“正常大脑中，兴奋和抑制处于微妙平衡，任何打破平衡的因素都可能导致大脑功能异常。”论文作者刘楠指出，“我们发现，小鼠‘关键期’可塑性缺失源于神经元微环路层面兴奋和抑制的失衡。”

更有趣的是，给这些小鼠注射临床上常用于增强GABA作用的地西泮，其眼优势可塑性不久后恢复正常。这提示，类似药物干预可能改善Mecp2基因异常患者的症状。何灵杰表示：“我们希望这项工作能帮助深入了解自闭症患者大脑功能异常的机理，进而为自闭症及其他由神经微环路功能异常导致的精神疾病提供干预和治疗新思路。”

章晓辉透露：“接下来，我们将在更多神经发育疾病模型中寻找类似现象和环路机制，验证‘关键期’可塑性异常是否广泛参与这些疾病的发生发展。”