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当一只小鼠首次踏入陌生环境，它的大脑如何在短短几分钟内建立起一幅稳定的“认知地图”？海马体CA1区的空间位置细胞（place cells）是这一过程的核心，但上游输入如何指导这些细胞从不精确放电转变为稳定编码？2026年4月28日发表于Nature Communications的一项研究中，芝加哥大学Mark E. J. Sheffield团队利用双光子钙成像与光遗传学，首次揭示了左右两侧CA3区向右侧CA1的投射在学习的不同阶段发挥着截然不同且动态变化的作用：右侧CA3输入主导早期地图的精细化（refinement），而左侧CA3输入则在后期负责地图的稳定化（stabilization）。

研究亮点速览

1. 学习时间窗口：小鼠在虚拟跑道中约需10圈（约数分钟）即可从不精确的CA1位置野过渡到稳定编码。
2. 左右CA3分工明确：
   • 早期学习阶段：右侧CA3输入对CA1空间编码的精细化贡献更大。
   • 后期稳定阶段：左侧CA3输入对维持CA1稳定表征的作用更强。
3. 时序转换：对CA3轴突的直接记录显示，左右两侧输入的空间活动强度在学习过程中发生了此消彼长的时序转换。
4. 机制启示：动态调整不同上游通路的影响力，可能是海马体平衡“学习灵活性”与“记忆持久性”的核心策略。

为何研究左右脑的差异？

海马体在空间导航和情景记忆中的核心地位早已确立，一个长期存在但难以验证的观点是：左、右侧海马以及它们之间的连接（如 hippocampal commissure）在功能上可能存在偏侧化。然而，在自由行为的动物中，如何同时监测并操控来自不同半球但汇聚到同一下游区域的特定输入，一直是技术难题。

本研究的第一作者Anqi Jiang与Douglas GoodSmith等人，巧妙利用小鼠右侧CA1作为共同观测终点。右侧CA1同时接收来自同侧（右侧）CA3和对侧（通过海马连合投射的左侧CA3）的两种兴奋性输入。通过在这些上游轴突末端表达光敏蛋白，团队可以在小鼠学习虚拟导航任务的过程中，以单圈精度选择性抑制某一侧CA3的输入，同时用双光子钙成像记录右侧CA1位置细胞的实时变化。

行为范式：虚拟现实中的“圈速学习”

实验设计：

• 小鼠在虚拟现实中的线性轨道上奔跑，轨道两端有视觉提示物。
• 最初几圈，CA1位置细胞（place fields）的位置特异性差、峰值率低、场大小不规则，即地图比较“模糊”。
• 约第10圈后，位置野变得稳定、高精度、序列化，标志着空间地图成熟。

关键发现：左右CA3输入的动态分工

▶ 右侧CA3（同侧输入）：学习的“建造者”

• 如果在小鼠前5圈（早期学习）抑制右侧CA3输入，会导致：
  • CA1位置细胞无法精细化，仍然保持初始的不准确状态。
  • 即使后期停止抑制，小鼠也难以恢复正常编码，表明右侧输入提供的“矫正信号”在早期是不可替代的。
• 如果在已经学会后的稳定期抑制右侧输入，对CA1编码影响很小。

▶ 左侧CA3（对侧输入）：记忆的“维护者”

• 在早期学习阶段抑制左侧CA3，对CA1形成初步地图几乎没有影响。
• 但一旦地图建立后（第10圈之后），抑制左侧CA3会导致：
  • 原本稳定的位置野变得漂移、不可靠，类似于未学习状态。
  • 小鼠行为表现虽然仍能找到轨道，但神经编码层面的稳定性下降。
• 这表明左侧输入负责抵抗漂移、巩固已学的地图。

▶ 轴突记录的时序证据

团队进一步直接在左右CA3的轴突末端进行钙成像：

• 学习早期：右侧CA3轴突群体在轨道上的空间活动更强烈、更集中。
• 学习后期：左侧CA3轴突的空间活动逐渐增强并超过右侧。
• 左右侧输入的空间活动相对权重在学习过程中发生了平滑反转。

对空间学习理论的重大修正

总结与展望

本研究首次在行为动物中揭示了左右半球CA3输入在空间学习中的动态分工，为理解海马体如何平衡可塑性与稳定性提供了新的框架。这一发现不仅深化了对空间记忆神经机制的认识，也可能为治疗记忆相关疾病（如阿尔茨海默病）提供新的靶点。未来研究可进一步探索这种偏侧化分工是否存在于其他认知功能中，以及其背后的突触和分子机制。