L-脯氨酸作为一种重要的氨基酸，在中枢神经系统中发挥着高效的神经调节作用，其突触浓度受到高亲和力L-脯氨酸转运蛋白（PROT）的精细调控。然而，PROT功能失调与多种神经精神疾病密切相关，其具体调控机制此前尚未完全阐明。
2026年5月6日，中国医学科学院药物研究所的研究团队在《自然-通讯》上发表了一项重要研究，利用冷冻电子显微镜技术，解析了人类PROT在无脯氨酸（静息态）和结合脯氨酸（转运态）两种状态下的高分辨率三维结构。这项研究不仅揭示了PROT转运底物的分子机制，还发现了胆固醇分子能够直接占据脯氨酸结合口袋，从而抑制其转运功能的特殊调控方式。
核心发现：胆固醇是PROT转运的天然抑制剂
研究团队首次在原子水平上揭示了胆固醇对离子型神经递质转运蛋白的直接别构抑制机制，具体包括以下几个关键发现：
-
捕获“封闭”与“向内开放”两种构象：研究人员成功解析了PROT在结合脯氨酸状态下的结构。在这一状态下，转运蛋白处于“封闭”构象，将脯氨酸和共转运的钠离子/氯离子牢牢锁在结合口袋中，准备将其释放到细胞内。同时，研究还捕获了无脯氨酸结合的“静息态”结构。在这个理应“空置”的底物结合腔内，意外发现了一个胆固醇分子。
-
胆固醇阻断底物结合：结构分析显示，胆固醇分子以一种近乎“完美”的方式占据了脯氨酸的结合位点。当胆固醇占位时，脯氨酸无法与转运蛋白结合，从而直接阻止了其被摄取进入细胞。
-
功能验证：胆固醇是一种变构抑制剂：通过转运动力学实验，研究人员证实，当减少细胞膜上的胆固醇后，PROT对脯氨酸的表观亲和力显著增加，表明胆固醇在细胞膜中充当了PROT的“刹车”角色。
-
构象特异性结合位点：研究发现，胆固醇的结合高度依赖于PROT的构象。胆固醇结合位点（CHOL1’）仅在转运蛋白处于“向内开放”的静息态时才暴露；当PROT转变为“封闭”态时，该位点消失，解释了胆固醇主要在静息态下起抑制作用的原因。
意义与展望：解密膜脂与神经调控的关联
这项研究将结构生物学、电生理学和脂质组学结合，具有重要的基础科学和临床转化价值：
- 膜脂微环境决定神经功能：研究表明，细胞膜中的胆固醇不仅是被动基质，更是神经递质转运系统的活性组成部分。PROT对脯氨酸的摄取效率取决于局部膜上胆固醇水平。
- 神经精神疾病的新视角：胆固醇代谢失调与精神分裂症、自闭症谱系障碍和抑郁症等多种疾病相关。本研究发现，胆固醇抑制PROT功能，这可能在某些病理条件下影响脯氨酸的摄取。
- 提供新的药物设计思路：PROT属于神经递质钠转运蛋白家族，该家族包括血清素转运蛋白（SERT）、多巴胺转运蛋白（DAT）和去甲肾上腺素转运蛋白（NET）。研究暗示，靶向转运蛋白与其周围脂质（胆固醇）的相互作用，可能成为开发新一代神经药物的方向。
- 未来研究方向：进一步研究胆固醇是否以类似机制调控其他神经递质转运蛋白，以及开发能够特异性干扰PROT-胆固醇相互作用的新型药物。
参考文献
- Zhou, Y., Wang, N., Wang, J. et al. (2026). Structural basis for the transport mechanism and cholesterol modulation of the human proline transporter. Nature Communications. https://doi.org/10.1038/s41467-026-72780-3
(责任编辑：泉水) |