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一种新发现的与脑部免疫系统相关的蛋白可能正在帮助帕金森病在大脑中扩散。科学家认为，阻止这种蛋白可能为减缓疾病本身开辟新路径。在一项发表于《神经元》的新研究中，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员报告称，单克隆抗体能够阻断一种名为GPNMB的蛋白的活性，从而在实验室实验中阻止了有害的帕金森病相关蛋白团块的扩散。该研究揭示了帕金森病进展中的一个自我强化循环：α-突触核蛋白在神经元中积累 → 损伤神经元 → 小胶质细胞释放GPNMB → GPNMB加速α-突触核蛋白的摄取和扩散 → 进一步损伤。通过阻断GPNMB，可以打断这一循环，从而有希望减缓甚至阻止帕金森病的进展。

背景：帕金森病进展的未满足需求

美国有超过100万人患有帕金森病，每年约有9万新确诊病例。目前可用的治疗方法（左旋多巴、多巴胺激动剂、深部脑刺激）可以控制症状（震颤、僵硬、运动迟缓），但无法减缓或阻止潜在的神经退行性变。帕金森病的病理特征是α-突触核蛋白在神经元中异常聚集形成路易小体。疾病通过α-突触核蛋白团块从一个神经元传播到另一个神经元的方式在大脑中扩散（“朊病毒样传播”）。然而，介导这种细胞间传播的分子机制尚不清楚。

GPNMB：一种免疫相关蛋白

GPNMB最初在黑色素瘤中被鉴定，后来发现它在小胶质细胞（脑内常驻免疫细胞）中高度表达。在帕金森病中，反应性小胶质细胞在受影响的脑区（黑质、纹状体）中上调GPNMB的表达。GPNMB是一种跨膜蛋白，可被酶裂解（通过ADAM10/17蛋白酶），释放出可溶性的胞外域（sGPNMB）。此前的研究（2022年）将GPNMB鉴定为帕金森病的风险基因（全基因组关联研究位点）和α-突触核蛋白传播的潜在调节因子。

研究方法与核心发现

1. 在细胞培养中：GPNMB促进α-突触核蛋白的摄取

当在培养基中加入重组GPNMB蛋白时，神经元摄取荧光标记的α-突触核蛋白原纤维的量增加了2-3倍（通过流式细胞术或共聚焦显微镜量化）。这表明GPNMB作为α-突触核蛋白的“受体”或“穿梭体”，增强了其内化作用。

2. 单克隆抗体阻断α-突触核蛋白的摄取

当将抗GPNMB单克隆抗体添加到培养基中时，GPNMB诱导的α-突触核蛋白摄取被阻断（恢复到基线水平）。

3. 小胶质细胞是GPNMB的主要来源

在帕金森病患者的死后脑组织（黑质）中，GPNMB免疫反应性与小胶质细胞标志物（Iba1）共定位，而非神经元标志物。在细胞培养中，将神经元与小胶质细胞共培养，并用α-突触核蛋白原纤维处理，小胶质细胞释放的GPNMB被邻近神经元摄取。

4. 人类遗传学验证

在宾夕法尼亚大学脑库的1675个死后脑组织样本中，携带与GPNMB表达升高相关的遗传变异的个体（GPNMB基因的顺式表达数量性状位点单核苷酸多态性）表现出更广泛的α-突触核蛋白病理（通过免疫组化评估的Braak分期增加）。

5. GPNMB与阿尔茨海默病无关

GPNMB水平与阿尔茨海默病标志物（β-淀粉样蛋白斑块、tau缠结）没有相关性，表明该机制对α-突触核蛋白病（帕金森病、路易体痴呆）具有特异性，而非泛神经退行性变。

机制：帕金森病进展的自我强化循环

1. 初始α-突触核蛋白聚集：在易感神经元中（由于遗传风险因素、衰老、环境毒素）形成α-突触核蛋白原纤维。

2. 神经元损伤：α-突触核蛋白聚集导致线粒体功能障碍、内质网应激和细胞膜完整性丧失。

3. 小胶质细胞活化：受损的神经元释放危险信号（ATP、高迁移率族蛋白B1），激活邻近的小胶质细胞。

4. GPNMB释放：活化的小胶质细胞上调GPNMB的表达，并通过蛋白酶裂解释放可溶性GPNMB。

5. α-突触核蛋白摄取增强：可溶性GPNMB与神经元细胞膜结合（通过与未知受体相互作用），促进α-突触核蛋白原纤维的摄取。

6. 循环加速：内化的α-突触核蛋白在受体神经元中作为“种子”，诱导更多的聚集和细胞损伤，从而放大循环。

临床意义

1. 疾病修饰疗法

目前，帕金森病的治疗是纯粹对症的。该研究提供了一个新的药物靶点：抗GPNMB单克隆抗体，可以中和可溶性GPNMB，阻止α-突触核蛋白的细胞间传播。这与已获批用于阿尔茨海默病（仑卡奈单抗、多奈单抗）和癌症（赫赛汀、利妥昔单抗）的单克隆抗体的概念类似。

2. 生物标志物开发

帕金森病患者脑脊液中的可溶性GPNMB水平可作为：疾病进展的生物标志物（与Braak分期相关）、靶点参与度的生物标志物（抗GPNMB抗体治疗后脑脊液GPNMB水平应下降），以及患者分层的生物标志物（脑脊液GPNMB高的患者可能对抗GPNMB治疗反应更好）。

3. 与现有帕金森病药物的协同作用

抗GPNMB抗体可与左旋多巴（缓解症状）或针对α-突触核蛋白聚集的疗法（如NPT200-11、anle138b）联合使用，以同时解决症状和疾病进展问题。

4. 早期干预

在早期帕金森病（新诊断，Hoehn & Yahr分期I-II）中，此时α-突触核蛋白病理尚未广泛传播，抗GPNMB抗体可能最为有效，可能延缓左旋多巴的使用需求或减少运动并发症的出现（左旋多巴诱导的运动障碍）。

局限性

• 临床前研究：该研究使用了细胞培养和死后脑组织。尚未在活体动物（帕金森病小鼠模型）中测试抗GPNMB抗体是否能够减缓α-突触核蛋白的传播和运动缺陷的进展。

• 抗体工程：目前尚未开发出可穿透血脑屏障的人类抗GPNMB抗体。大多数单克隆抗体（IgG）无法有效穿过血脑屏障（估计脑部暴露量<0.1%）。因此，需要通过受体介导的胞吞（如Bispecific抗体靶向转铁蛋白受体）或超声打开血脑屏障来实现抗体的脑部递送。

• 安全性：GPNMB在正常小胶质细胞功能中的作用尚未完全明确。阻断GPNMB是否会损害小胶质细胞清除病原体或细胞碎片的能力（增加感染风险或延缓损伤修复）尚不清楚。

未来方向

1. 动物模型验证：在α-突触核蛋白预形成纤维注射的小鼠模型中（将α-突触核蛋白原纤维注射到纹状体中，导致病理扩散），给予抗GPNMB抗体治疗。评估：神经元α-突触核蛋白病理的减少（通过免疫组化）以及运动行为的改善（转棒测试、旷场测试、步态分析）。

2. 抗体工程：设计双特异性抗体（抗GPNMB / 抗转铁蛋白受体），以促进其通过受体介导的胞吞作用穿过血脑屏障。

3. I期临床试验：在早期帕金森病患者中进行双特异性抗GPNMB抗体的人体安全性和耐受性试验。主要结局：不良事件（包括免疫原性、输液反应）。次要结局：脑脊液中的GPNMB水平（靶点参与度）。

结论

这项发表在《神经元》上的研究揭示了一种阻断帕金森病进展的新策略：靶向GPNMB，这是一种由小胶质细胞释放的免疫相关蛋白，可促进α-突触核蛋白在神经元之间的传播。 研究发现，GPNMB增强了神经元对致病性α-突触核蛋白原纤维的摄取，并且抗GPNMB单克隆抗体在细胞培养中阻断了这种摄取。在人类遗传学中，与较高GPNMB表达相关的变异与更广泛的α-突触核蛋白病理相关。该研究提出了帕金森病进展的一个“自我强化循环”：α-突触核蛋白积累 → 神经元损伤 → 小胶质细胞释放GPNMB → α-突触核蛋白摄取和传播增加 → 进一步损伤。通过阻断GPNMB来打断这一循环，有望减缓甚至阻止帕金森病的进展。虽然还需要在动物模型中进行验证，并需要进行抗体工程改造以穿越血脑屏障，但这项研究为帕金森病亟需的疾病修饰疗法指明了一个有前景的新方向。

关键词：帕金森病、GPNMB、α-突触核蛋白、小胶质细胞、单克隆抗体、疾病修饰疗法

原文参考：Carceles-Cordon, M., et al. (2026). Secreted GPNMB enhances uptake of fibrillar alpha-synuclein in a non-cell-autonomous process that can be blocked by anti-GPNMB antibodies. Neuron. DOI: 10.1016/j.neuron.2026.04.033