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一个来自意大利、距今超过12,000年的冰期双人墓葬揭示了惊人的遗传学发现。对一对母女（母亲和女儿，生活于12,000多年前）的DNA分析显示，年轻的个体患有一种罕见的遗传性生长障碍，这通过关键骨骼生长基因（NPR2）的突变得到证实。她的母亲携带了同一基因的一个较温和的突变拷贝。这一发现不仅解开了一个长期存在的谜团，还证明了罕见遗传病可追溯至史前时代深处。

背景：Grotta del Romito遗址之谜

1963年在意大利南部发现的一处著名的旧石器时代晚期墓葬Grotta del Romito，几十年来一直困扰着科学家：不寻常的骨骼特征（一位年轻个体肢骨明显缩短）以及两位个体的合葬方式。研究人员长期以来质疑两人之间的关系，以及是否有疾病可以解释他们矮小的身材。“Romito 2”是一个肢骨明显缩短的年轻人（曾被认为是男性），被安葬在“Romito 1”（被认为是成年女性）的怀抱中。没有受伤迹象。Romito 2身高约110厘米，与一种称为肢端肢中发育不全的罕见骨骼疾病相符（尽管仅凭骨骼无法确诊）。Romito 1身高也低于当时平均水平，约145厘米。

研究方法：古DNA与现代临床遗传学的结合

从两具骨骼的颞骨岩部（以保存遗传物质著称的区域）中提取古DNA。进行全基因组测序，并将检测到的变异与现代医学数据（临床遗传学数据库）进行比较，以识别与骨骼生长障碍相关的突变。

核心发现

1. 亲缘关系与性别鉴定

DNA分析显示，两位个体均为女性，且是一级亲属（很可能是母亲和女儿）。

2. 年轻的Romito 2（NPR2纯合突变）

Romito 2在NPR2基因中存在纯合突变（两个拷贝均突变）。NPR2编码B型钠尿肽受体，通过产生cGMP（环磷酸鸟苷）调节软骨内骨化（长骨的生长）。该基因的纯合功能丧失突变导致肢端肢中发育不全，Maroteaux型（AMDM），这是一种极其罕见的遗传性疾病，以严重身材矮小（成年身高约100-120厘米）和肢骨（前臂、小腿）显著缩短为特征。

3. 年长的Romito 1（NPR2杂合突变）

Romito 1携带同一基因的杂合突变（一个拷贝突变，一个拷贝正常）。NPR2的杂合突变与较温和的身材矮小（低于平均身高约2-3个标准差）相关，这解释了两名女性之间的身高差异（145厘米 vs. 110厘米）。

4. 史前社会照护的证据

尽管有严重的身体障碍（肢骨缩短、活动能力可能受限），Romito 2仍存活至青少年或成年。她的生存表明她需要从社区获得持续的支持（如协助获取食物、在崎岖环境中帮助移动）。

机制：NPR2突变如何影响身高

• NPR2基因编码B型钠尿肽受体。其配体是CNP（C型钠尿肽）。CNP与NPR2结合，激活鸟苷酸环化酶结构域，将GTP转化为cGMP（第二信使）。cGMP激活蛋白激酶G，进而调节软骨细胞的增殖和分化（特别是在生长板的肥大区）。

• 纯合功能丧失突变（Romito 2）：导致CNP信号传导完全中断 → 软骨细胞增殖和肥大严重受损 → 肢端肢中发育不全（严重身材矮小，肢骨缩短）。

• 杂合突变（Romito 1）：导致CNP信号传导部分中断 → 生长板活性中度降低 → 较温和的家族性矮小。

临床与演化意义

1. 迄今最古老的遗传疾病诊断

这是已知最古老的通过分子遗传学确诊的病例。它证明了罕见遗传病（患病率<1/200,000）在史前人群中已经存在。

2. 将临床表现与基因型关联

该研究验证了现代临床遗传学的关联（纯合突变 → 肢端肢中发育不全，杂合突变 → 轻度矮小）可以外推到数千年前的个体。

3. 史前照护的证据

Romito 2的生存（从婴儿期到青少年/成年期）与“适者生存”的观念相悖。这一发现增加了越来越多的证据，表明旧石器时代晚期人类社会存在对体弱/残疾成员的同情与照护（例如，在伊拉克沙尼达尔洞穴发现的花人（Shanidar 1）——一位患有创伤、失明和截肢的尼安德特人）。

4. 医学教育价值

这一案例研究可用于医学遗传学教育，展示常染色体隐性遗传（父母均为杂合子）的传递模式以及纯合与杂合表型的对比（完全外显 vs. 不完全外显）。

未来方向

1. 古DNA筛查：对具有非典型骨骼特征（身材矮小、颅骨畸形、肢体比例异常）的考古人类遗骸进行靶向NPR2测序。

2. 功能研究：在细胞培养（例如，大鼠软骨肉瘤细胞）中表达Romito 2的NPR2突变体，以测量cGMP的产生并确认功能丧失。

3. 稳定同位素分析：对Romito 1和Romito 2的骨骼进行稳定同位素（氮15/氮14、碳13/碳12）分析，以重建饮食。同位素比值可以显示Romito 2是否食用了更容易咀嚼的食物（表明有食物准备协助）。

结论

这项发表在《新英格兰医学杂志》上的开创性研究，通过对意大利一处12,000年前墓葬中两具骨骼的古DNA测序，首次在史前人类中确诊了一种罕见的遗传性生长障碍（肢端肢中发育不全）。 研究团队鉴定出Romito 2（年轻个体）在其NPR2基因中存在纯合突变，导致其严重身材矮小（110厘米）和肢骨缩短；而Romito 1（年长个体，很可能是母亲）携带杂合突变，导致较温和的身材矮小（145厘米）。这一发现解决了关于两人关系及可能存在的疾病的长期谜团，并证明了罕见遗传病在现代之前就早已存在于人类历史中。此外，尽管Romito 2存在身体障碍，她的生存有力地表明，旧石器时代晚期的狩猎采集者社区会为体弱成员提供持续的支持和社会照护——提供食物和帮助移动。这项工作将古基因组学、临床遗传学和体质人类学联系起来，为研究和理解过去的人类疾病开辟了新途径。

关键词：古DNA、NPR2、肢端肢中发育不全、身材矮小、旧石器时代、社会照护

原文参考：Fernandes, D. M., et al. (2026). A 12,000-Year-Old Case of NPR2 -Related Acromesomelic Dysplasia. New England Journal of Medicine, 394(5), 513. DOI: 10.1056/NEJMc2513616