癌症治疗越来越多地超越肿瘤形成的地方，转而关注驱动肿瘤的遗传缺陷。现在，研究人员在Penn State College of Medicine发现了一种意想不到的 DNA 修复基因，可以帮助扩大目前针对 BRCA 突变癌症患者的靶向治疗的使用范围。
该基因被称为 EXO1，通常通过修复受损的 DNA 来帮助维持基因组稳定性。但研究人员发现，当癌细胞产生过多的 EXO1 时，该蛋白质就会开始破坏 DNA，而不是保护 DNA，从而产生与 BRCA 相关肿瘤中所见的脆弱性。
根据发表在自然通讯，EXO1 在 20% 至 30% 的乳腺癌和卵巢癌以及肝脏、胆囊和胆管中出现的黑色素瘤、睾丸癌、宫颈癌和肝胆癌中过度表达。
EXO1 Overexpression Mimics BRCA Mutations
研究人员发现，EXO1 水平升高的肿瘤与携带 BRCA 突变的癌症具有重要特征，而 BRCA 突变的基因变化与遗传性乳腺癌和卵巢癌密切相关。这些肿瘤的行为类似于 BRCA 突变癌症，包括它们对化疗和其他治疗的反应，尽管不存在 BRCA 突变。该团队表示，这种关系此前并未得到证实。
“EXO1 不能预测癌症风险，但它可能作为一种生物标志物，帮助预测哪些患者更有可能对某些化疗治疗产生反应，从而带来更加个性化的治疗，”分子和精准医学教授、该研究的资深作者 George-Lucian Moldovan 说。
“用于治疗 BRCA 突变肿瘤且副作用较少的相同药物有可能用于治疗 EXO1 过度表达的肿瘤，这些肿瘤没有 BRCA 突变。这将扩大这些药物的适用性。”
EXO1 Is Overproduced in Multiple Cancer Types
为了研究 EXO1，研究小组分析了来自国家癌症研究所癌症基因组计划癌症基因组图谱的肿瘤数据。他们发现几种癌症类型中的 EXO1 水平升高，包括乳腺癌、皮肤癌、肝癌和宫颈癌，这证实了早期研究的结果。 EXO1 高表达与基底样乳腺癌（一种侵袭性疾病）尤其相关。
然后研究人员使用市售的人类癌细胞进行了实验室实验。他们增加了 EXO1 的产量以检查其对 DNA 的影响。他们还引入了产生无活性蛋白质的基因的禁用版本，使他们能够确定任何观察到的 DNA 损伤是否是由 EXO1 活性引起的，而不仅仅是由该蛋白质的存在引起的。
正常情况下，EXO1 的功能就像分子剪刀一样，帮助修复受损的 DNA。然而，当蛋白质含量过多时，它就会开始切割本应保持完整的 DNA 结构。研究人员发现，过量的 EXO1 通过扩大单链 DNA 间隙和破坏反向复制叉来破坏新形成的 DNA 的稳定性。摩尔多瓦表示，这两种机制都会破坏 DNA 并导致遗传物质的局部损失。
该研究的主要作者、今年从宾夕法尼亚州立大学医学院获得生物医学科学博士学位的 Alexandra Nusawardhana 说：“无论采用哪种途径，EXO1 过度表达都会导致 DNA 中毒性损伤的产生和积累，例如双链断裂，我们最终认为这是使肿瘤对化疗更加敏感并增加细胞死亡的原因。”
Excess EXO1 Creates BRCA-Like DNA Damage
BRCA 蛋白通常有助于在复制过程中保护 DNA。当 BRCA 基因突变时，细胞会失去部分保护，从而增加患癌症的可能性。然而，在这项研究中，即使在具有功能齐全的 BRCA 基因的细胞中，高 EXO1 水平也能够压倒 BRCA 的保护功能。研究人员还发现 EXO1 与一种名为 MRE11 的蛋白质一起作用，扩大 DNA 间隙并产生有害的 DNA 断裂。
Moldovan 说：“从机制上讲，这种过度表达的作用与 BRCA 突变肿瘤细胞中 BRCA 通路缺失的作用完全相同。”但他解释说，与 BRCA 突变不同，EXO1 过度表达不会遗传，而且尚不清楚它是否会导致癌症。
由于肿瘤的行为与 BRCA 突变癌症相似，研究小组调查了它们是否也会对治疗产生类似的反应。他们测试了奥拉帕尼，这是一种通过靶向 DNA 修复途径来治疗 BRCA 突变癌症的药物。
EXO1 Tumors Show Strong Response to Cancer Drugs
事实证明，这些肿瘤对奥拉帕尼高度敏感，其反应与 BRCA 突变癌症非常相似。研究结果表明，EXO1 过度表达的肿瘤患者，即使没有 BRCA 突变，也可能受益于相同类型的靶向治疗。研究人员还发现这些肿瘤对常用化疗药物顺铂有反应。结果表明，较低剂量的顺铂可能会实现类似的肿瘤缩小效果，同时引起较少的副作用。
由于 EXO1 过表达在许多肿瘤类型中比 BRCA 突变更频繁地发生，Moldovan 表示，它可能成为一个有价值的生物标志物，用于识别可能受益于更个性化治疗策略的患者。
摩尔多万说：“我们不应该根据癌症的组织来源来治疗癌症，而应该根据肿瘤中存在的基因突变情况来治疗癌症。” “这将带来高效的治疗。这就是癌症治疗的未来。”
研究人员计划继续研究 EXO1，长期目标是针对肿瘤过度表达该基因的患者开展临床试验。
参考文献：“核酸酶 EXO1 通过降解 BRCA 熟练细胞中的新生 DNA 来促进基因组不稳定性”，作者：Alexandra Nusawardhana、Claudia M. Nicolae 和 George-Lucian Moldovan，2026 年 2 月 25 日，Nature Communications。
DOI: 10.1038/s41467-026-69981-1