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根据加州大学洛杉矶分校（UCLA）的一项新研究，肌酸（一种作为补充剂在运动员和健美运动员中广受欢迎的有机酸）能增强一类关键的免疫细胞（T细胞）的功能，从而激活和武装身体的主要抗癌力量。这项发表在《自然》杂志上的研究发现，CD8+ T细胞（细胞毒性T淋巴细胞）通过细胞表面转运蛋白SLC6A8摄取肌酸。T细胞受体（TCR）的激活会上调SLC6A8的表达，从而增加肌酸的摄取。一旦进入T细胞内，肌酸（通过肌酸激酶）会作为“磷酸基团”的储存库，迅速将三磷酸腺苷（ADP）转化为三磷酸腺苷（ATP），以维持T细胞的代谢需求。在肿瘤小鼠模型中，SLC6A8的敲除（通过CRISPR-Cas9）会损害CD8+ T细胞的增殖和细胞因子的产生（干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）），并减轻肿瘤的消退。作者建议，肌酸补充剂（通过增加T细胞中ATP的可用性）可以增强免疫检查点抑制剂（如抗PD-1、抗CTLA-4）的疗效。

T细胞代谢

初始CD8+ T细胞主要利用氧化磷酸化（OXPHOS）和三羧酸（TCA）循环来产生ATP。在T细胞受体（TCR）和CD28的共同刺激下，CD8+ T细胞被激活，并转变为“效应”表型。效应CD8+ T细胞会转变为有氧糖酵解（“瓦博格效应”），以支持增殖和效应功能（细胞因子的产生和细胞毒性）。

肌酸激酶系统

肌酸激酶系统由肌酸激酶（CK）和磷酸肌酸（PCr）组成。肌酸激酶催化肌酸将磷酸基团从ATP转移到自身，从而生成磷酸肌酸（PCr）。磷酸肌酸（PCr）可作为“磷酸基团”的储存库，在ADP水平升高时迅速重新生成ATP。

主要发现

1. T细胞通过SLC6A8摄取肌酸

在T细胞受体（TCR）激活后，CD8+ T细胞会上调肌酸转运蛋白SLC6A8的表达。细胞通过SLC6A8从胞外环境中摄取肌酸。

2. 肌酸增强T细胞的代谢适应性

在CD8+ T细胞中，肌酸（通过肌酸激酶）可迅速将ADP转化为ATP，从而维持ATP水平。这有助于增强T细胞在营养缺乏的肿瘤微环境（TME）中的增殖和效应功能（IFN-γ、TNF-α的产生）。

3. SLC6A8敲除会损害抗肿瘤免疫

在肿瘤小鼠模型中（B16黑色素瘤），在CD8+ T细胞中特异性敲除SLC6A8（通过CRISPR-Cas9）会抑制肿瘤的消退。

临床意义

1. 免疫检查点抑制剂（ICIs）

肌酸补充剂（每日5-10克）与免疫检查点抑制剂（抗PD-1、抗CTLA-4）联合使用，可提高癌症患者的客观缓解率（ORR）。

2. CAR-T细胞疗法

在CAR-T细胞的离体扩增过程中，向培养基中添加肌酸（10-20 mM）可能会产生更“健康”的CAR-T细胞，具有更强的效应功能和更好的记忆潜力。

未来方向

1. 临床试验：在黑色素瘤或非小细胞肺癌患者中开展II期临床试验，将肌酸补充剂（5-10克/天）与免疫检查点抑制剂（帕博利珠单抗、纳武利尤单抗）联合使用。主要结局：客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。

2. CAR-T细胞：在肿瘤小鼠模型中，测试用肌酸预处理的CAR-T细胞的疗效。

3. 人类遗传学：分析SLC6A8基因中的单核苷酸多态性（SNP），以评估其与癌症患者免疫治疗反应的相关性。

结论

这项发表在《自然》杂志上的研究发现，CD8+ T细胞利用SLC6A8摄取肌酸，以维持其代谢适应性和效应功能。 肌酸补充剂可能会增强免疫检查点抑制剂的抗肿瘤效果。