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对于被诊断患有IDH突变型胶质瘤（一种常影响30至40多岁成年人的无法治愈的脑肿瘤）的患者，治疗起初通常是有效的。然而，癌症几乎总会复发，且复发时往往更具侵袭性，对标准治疗（替莫唑胺（TMZ）化疗）产生耐药性。一项发表在《自然》杂志上的新研究，对286份来自222名IDH突变型胶质瘤患者的原发和复发肿瘤样本进行了测序。研究人员识别出复发性IDH突变型胶质瘤的两条不同的进化路径。路径1由RB1基因（一种肿瘤抑制基因）的缺失所定义，它会导致细胞周期加速。路径2由CDK4基因（一种细胞周期蛋白依赖性激酶）的扩增所定义，它也会导致细胞周期加速。在这两种情况下，复发肿瘤都表现出替莫唑胺（TMZ）耐药性。作者建议，针对CDK4和CDK6的药物（CDK4/6抑制剂，如帕博西尼、瑞博西尼、阿贝西利）可能是治疗IDH突变型胶质瘤的潜在药物。

IDH突变型胶质瘤

胶质瘤是起源于大脑胶质细胞的肿瘤。IDH（异柠檬酸脱氢酶）突变型胶质瘤是成人中最常见的原发性脑肿瘤。IDH突变型胶质瘤的初始治疗包括：手术切除、放疗（RT）和替莫唑胺（TMZ）化疗。然而，IDH突变型胶质瘤几乎总是会复发，且复发时更具侵袭性。

治疗耐药的进化路径

研究人员通过对配对的初始和复发肿瘤样本进行全外显子组测序（WES），识别出复发性IDH突变型胶质瘤的两条不同的进化路径。

• 路径1：由RB1基因（一种肿瘤抑制基因）的缺失所定义。RB1的缺失会导致细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）的活性增加，从而加速细胞周期。

• 路径2：由CDK4基因（一种细胞周期蛋白依赖性激酶）的扩增所定义。CDK4的扩增也会加速细胞周期。

临床意义

1. CDK4/6抑制剂

帕博西尼、瑞博西尼和阿贝西利是CDK4/6抑制剂，已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的乳腺癌。这些药物可作为IDH突变型胶质瘤的潜在治疗药物，特别是在RB1缺失或CDK4扩增的肿瘤中。

2. 联合疗法

CDK4/6抑制剂可与替莫唑胺（TMZ）或放疗（RT）联合使用。

未来方向

1. 临床试验：在IDH突变型胶质瘤患者中，开展CDK4/6抑制剂的I/II期临床试验。

2. 生物标志物：在复发时对肿瘤进行测序，以识别RB1缺失或CDK4扩增。

3. 其他CDK抑制剂：测试其他CDK抑制剂（如CDK2抑制剂、CDK7抑制剂）在IDH突变型胶质瘤中的疗效。

结论

这项发表在《自然》杂志上的研究发现，复发性IDH突变型胶质瘤的两条进化路径：RB1缺失或CDK4扩增。 这两种改变都会加速细胞周期，并导致替莫唑胺（TMZ）耐药性。CDK4/6抑制剂（帕博西尼、瑞博西尼、阿贝西利）可能是治疗IDH突变型胶质瘤的潜在药物。