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亨廷顿舞蹈症（HD）是一种常染色体显性遗传性神经退行性疾病，由huntingtin基因（HTT）外显子1中的CAG三核苷酸重复扩增引起，导致突变亨廷顿蛋白（mHTT）的异常聚集，选择性损伤纹状体中型多棘神经元，进而引发运动障碍（舞蹈样动作）、认知衰退和精神症状。目前全球患病率约为每10万人中5-10例，尚无治愈方法。

尽管2008年FDA批准了丁苯那嗪（tetrabenazine）用于控制舞蹈症状，但该药仅对症治疗，无法延缓疾病进展。在2016年美国神经病学学会第68届年会上，哥伦比亚大学研究团队报道了一种新型反义寡核苷酸（ASO）药物——IONIS-HTTRx，旨在从根源上沉默突变HTT基因的表达，为HD治疗带来革命性突破。

IONIS-HTTRx的作用机制：该药物是一种反义药物，通过碱基互补配对原则与HTT mRNA结合，招募RNase H酶降解靶标mRNA，从而特异性降低mHTT蛋白水平。反义药物具有高特异性、低剂量需求及良好耐受性等优势。临床前研究显示，该药物不仅能延缓疾病进展，甚至可逆转已出现的神经损伤。

在HD小鼠模型中，连续2个月鞘内注射IONIS-HTTRx后，小鼠运动功能完全恢复正常；治疗持续8周后症状开始改善，停药后正常状态可维持至少9个月，才再次出现舞蹈样症状。在非人灵长类动物（猕猴）实验中，该药物使大脑尾状核中mHTT蛋白水平降低50%，其中尾状核累积的mHTT显著减少15%-20%。毒理学评估显示，IONIS-HTTRx耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性。

由于ASO无法穿透血脑屏障，IONIS-HTTRx采用鞘内注射方式直接注入脑脊液。目前正在开展1/2a期临床试验，共设4个剂量组，评估其安全性、耐受性及药代动力学特征。主要终点包括不良事件发生率及脑脊液中mHTT水平变化。

哥伦比亚大学首席研究员Blair R. Leavitt博士指出：“现有治疗仅针对症状，而IONIS-HTTRx有望从根本上改变HD的毁灭性病程。但需强调，该药仍需数年临床验证才能上市。” 此外，后续研究将探索更优的给药方案及长期疗效。