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西北大学范伯格医学院的研究团队在《自然·通讯》上发表的一项新研究揭示，肠道细菌在分解膳食纤维时产生的代谢物丁酸盐，能够在肠道上皮细胞中留下一种持久的“保护性记忆”，从而在治疗停止后依然维持免疫耐受，并有效抵御类似炎症性肠病的损伤。这一发现不仅挑战了肠道上皮细胞仅是短暂屏障的传统认知，更为理解饮食、微生物代谢物与肠道免疫之间的深层联系开辟了新视角。

丁酸盐的持久免疫保护效应

研究团队通过给小鼠饮用添加丁酸盐的水，持续一段时间后撤除，发现即使在治疗停止两周后，小鼠肠道中的CD4+ T细胞仍能产生高水平的抗炎细胞因子IL-10。这些经过处理的小鼠对化学诱导的结肠炎表现出更强的抵抗力，体重下降更少，炎症标志物水平更低，组织损伤程度也更轻。重要的是，这种保护作用依赖于IL-10信号通路。为了排除肠道菌群变化的影响，研究者在无菌小鼠中重复了实验，结果依然观察到丁酸盐诱导的持久免疫调节效应，表明丁酸盐的作用并不依赖于持续的微生物刺激。

“我们发现，口服丁酸盐治疗能在肠道中诱导持续的免疫调节反应，其特征是CD4+ T细胞中IL-10产生增加，即使在丁酸盐治疗停止后，仍能保护免受肠道炎症的影响。”论文第一作者兼共同通讯作者、医学研究助理教授于天明博士表示，“这一效应在无菌小鼠中同样存在，提示丁酸盐能建立一种不依赖持续微生物刺激的持久肠道环境。”

肠道上皮细胞：从屏障到免疫调节者

研究进一步聚焦于肠道上皮细胞（IECs），这些细胞构成了机体与肠道微生物之间的物理边界。在实验室培养中，预先暴露于丁酸盐的上皮细胞能显著增强小鼠和人类T细胞中IL-10的产生。通过代谢组学分析，研究者鉴定出N1-乙酰亚精胺是关键的信号分子之一。机制上，丁酸盐作用于上皮细胞，诱导乙酰多胺生物合成酶Sat1的持续转录和表观遗传激活，从而促进N1-乙酰亚精胺的产生，进而增强CD4+ T细胞中IL-10的表达。

“我们进一步发现，经丁酸盐处理的上皮细胞的条件培养基，能在小鼠和人类T细胞培养系统中强烈诱导产生IL-10的CD4+ T细胞。”于天明博士解释道，“这些结果表明，丁酸盐处理后，上皮细胞会分泌一些免疫调节因子，这些因子可以作用于T细胞。”这一发现揭示了肠道上皮细胞在免疫调节中的主动角色，而非仅仅是被动屏障。

从机制到临床：炎症性肠病的新希望

该研究的资深作者、斯坦利·格拉多夫斯基胃肠病学教授丛英姿博士指出，这项工作的意义在于识别了一种微生物代谢物通过上皮细胞-T细胞交互作用产生持久免疫调节的机制。研究团队计划进一步探索该通路在人类肠道疾病中的作用，特别是炎症性肠病患者中丁酸盐-Sat1-N1-乙酰亚精胺通路是否发生改变，以及其与免疫调节或疾病活动的相关性。此外，由于N1-乙酰亚精胺并不能完全解释观察到的免疫调节效应，研究者还将继续寻找其他参与反应的代谢物。

“许多研究聚焦于炎症如何在上皮细胞中留下有害记忆，但我们的发现表明，有益的微生物代谢物也可能建立保护性的上皮程序。”于天明博士补充道，“理解饮食、微生物代谢物和炎症如何塑造肠道上皮记忆，可能为恢复炎症性肠病中的肠道免疫耐受开辟新方向。”这项研究得到了美国国立卫生研究院的资助（基金号DK135193, DK124132, DK145439）。