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一项由美国国立卫生研究院（NIH）资助、发表于《科学》杂志的最新研究，揭示了人类大脑衰老过程中一个此前未知的关键转变：从约50岁开始，海马体中的免疫细胞群体发生剧烈变化，这可能为理解衰老如何驱动认知衰退和痴呆风险提供重要线索。

小胶质细胞在中年期悄然消失

来自加州大学圣地亚哥分校、纽约基因组中心和加州大学欧文分校的研究人员，利用先进的单细胞技术，对40名20至95岁神经健康成年人的死后海马体组织进行了深入分析。海马体是大脑中负责学习和记忆的关键区域。研究发现，大脑的主要常驻免疫细胞——小胶质细胞，在约50岁至75岁期间数量持续减少，取而代之的是一类具有更强炎症特征、且类似于外周血来源的免疫细胞。这一发现挑战了长期以来认为小胶质细胞在胚胎期形成后能自我更新并终身存留的传统观点。

“衰老是痴呆症的最大风险因素，但我们对衰老如何驱动疾病的理解仍不完整，”NIH国家老龄化研究所主任Richard Hodes博士表示，“这种先前隐藏的小胶质细胞转变，如今通过技术和思维的创新得以揭示，可能是帮助我们完成拼图的重要线索。”

细胞起源揭示隐藏的转变

为了更细致地研究大脑衰老，研究人员将传统的基因活性测量与新技术相结合，这些新技术能够绘制基因组的三维结构及其表观基因组——即帮助调节基因功能的化学修饰集合。“基因表达告诉我们细胞今天在做什么，但表观遗传特征保存了细胞来源的信息，”第一作者、加州大学圣地亚哥分校表观基因组学中心单细胞基因组学主任Nathan Zemke博士解释道，“通过结合这些方法，我们发现了衰老人类大脑免疫细胞在身份和谱系上的重大转变，而仅靠基因表达数据是无法揭示这一点的。”

研究还发现，负责维持保护性血脑屏障的细胞随年龄增长而退化。此外，在多种类型的脑细胞中，研究人员观察到基因组组织的广泛而协调的变化。“这些进行性的结构破坏与基因调控和细胞身份的转变密切相关，可能揭示了人类大脑衰老的一个基本特征，”通讯作者、纽约基因组中心科学主任兼首席执行官、哥伦比亚大学遗传学与发育学教授Bing Ren博士表示。

疾病后果仍待探索

尽管这些发现意义重大，但研究人员指出，尚不清楚小胶质细胞消失的原因，以及新发现的免疫细胞转变是否直接参与阿尔茨海默病或其他与衰老相关的神经疾病。未来研究将聚焦于这些关键问题。“理解这些细胞转变可能为开发干预措施提供新机会，以保护大脑功能并降低对神经退行性疾病的易感性，”通讯作者、加州大学欧文分校神经回路映射中心主任Xiangmin Xu教授表示。

这项研究得到了NIH国家老龄化研究所（R01AG067153和R01AG082127）以及NIH共同基金4D核体（4DN）项目（1U01DA052769）的支持。