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来自华东师范大学、上海交通大学医学院等研究团队的最新研究揭示了骨质疏松症的发病机制，并提出了潜在治疗策略。这项研究发现LGR4是RANKL的第二种受体，其负向调控了破骨细胞分化和骨吸收。研究成果于4月11日发表在《自然医学》（Nature Medicine）期刊上。

骨质疏松症是一种常见的代谢性骨骼疾病，以骨量减少、结构退化、脆性增加为主要特征，易导致骨折。目前全球骨质疏松症患者已超过2亿，其发病率居常见病、多发病的第七位。骨质疏松症并发症致残率高，严重影响患者生活质量，给社会和家庭带来沉重负担。我国已将其列为国家重点攻关的三大老年疾病之一。

人体骨组织处于不断重建过程中，正常情况下成骨细胞的骨矿沉积与破骨细胞的骨质吸收保持平衡。然而在病理状态下，骨重建率增加，骨形成周期较骨吸收周期长，导致骨丢失。因此，抑制骨吸收成为防治骨质疏松症的重要策略。

RANKL（TNFSF11）是TNF超家族的重要成员，广泛表达于破骨细胞、骨髓基质细胞、活化的T/B细胞等多种细胞中。研究表明，RANKL在骨重建、乳腺发育、T/B细胞分化等生理过程中发挥重要作用，同时参与乳腺癌、肿瘤骨转移、骨质疏松、关节炎等病理过程。RANK（TNFRSF11A）是RANKL的经典受体，长期以来被认为是其唯一受体。

在本研究中，作者发现LGR4（G蛋白偶联受体48）是RANKL的另一种受体。LGR4与RANK竞争结合RANKL，抑制经典RANK信号通路。研究证实，RANKL结合LGR4可激活Gαq和GSK3-β信号通路，抑制破骨细胞生成过程中NFATC1的表达和活性。通过全身敲除Lgr4基因及单核细胞条件性敲除Lgr4的小鼠模型，研究人员发现破骨细胞过度活化，表现为破骨细胞数量、表面积和体积增加，以及骨质破坏加剧。

此外，研究人员开发了可溶性LGR4胞外域（ECD），发现其能够结合RANKL并抑制破骨细胞分化。在骨质疏松症小鼠模型中，LGR4-ECD治疗显著减少了RANKL诱导的骨丢失。这一发现为骨质疏松症的治疗提供了新的可能。

该研究由华东师范大学的刘明耀教授、肖建如教授和罗剑教授共同领导完成。刘明耀教授长期致力于研究G蛋白偶联受体（GPCR）在个体发育及重大疾病中的功能及信号转导机制，并进行靶向新药研发。肖建如教授主要研究脊柱肿瘤及伤病的基础与临床问题，而罗剑教授则专注于肿瘤发生、发展和转移的分子机制研究以及干细胞信号通路网络。

这项研究不仅揭示了骨质疏松症的发病机制，还为开发新型治疗策略提供了重要理论依据。