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端粒（telomeres）是真核生物染色体末端的重复DNA序列（人类为TTAGGG）与保护蛋白复合体（shelterin）构成的特殊结构，防止染色体降解、融合或异常重组。 每次细胞分裂，端粒因“末端复制问题”逐渐缩短，当端粒过短时，细胞进入复制性衰老（senescence）或凋亡。端粒酶（telomerase） 可在干细胞、生殖细胞、部分免疫细胞中延长端粒，但在大多数体细胞中沉默。端粒长度与衰老、癌症、心血管疾病、代谢病等密切相关。本文梳理端粒的结构、功能与临床意义。

一、端粒的结构与功能

• DNA序列：人类端粒由5'-TTAGGG-3'重复序列构成，长度约5-15 kb（新生儿），随年龄缩短；

• 端粒结合蛋白（shelterin）：TRF1、TRF2、POT1等保护端粒，防止被识别为DNA损伤；

• 功能：

  • 防止染色体末端融合；

  • 保护基因组稳定性；

  • 作为细胞分裂“计数器”。

二、端粒缩短的机制：末端复制问题

• DNA聚合酶缺陷：DNA聚合酶无法完整复制线性染色体末端，每次分裂丢失50-200 bp；

• 氧化损伤：活性氧（ROS）加速端粒磨损；

• 端粒酶活性不足：大多数体细胞端粒酶沉默，无法补偿缩短。

三、端粒长度与细胞命运

四、端粒酶：延长端粒的“修复酶”

• 组成：端粒酶RNA组分（TERC，提供模板）+ 端粒酶逆转录酶（TERT，催化亚基）；

• 表达：高表达于干细胞、生殖细胞、激活的淋巴细胞；在大多数体细胞中低表达或沉默；

• 癌细胞：约85-90%癌细胞激活端粒酶，实现“永生化”；

• 端粒酶缺陷病：先天性角化不良（Dyskeratosis congenita）、再生障碍性贫血等（端粒过短）。

五、端粒与衰老及相关疾病

六、影响端粒长度的因素

七、端粒长度测量与临床应用

八、端粒与抗衰老干预

• 端粒酶激活剂：如TA-65（环黄芪醇），争议中，长期安全性未明；

• 生活方式干预：运动、饮食、压力管理可延缓端粒缩短；

• 抗氧化剂：维生素C、E、白藜芦醇等研究不一，证据有限；

• 基因治疗：诱导端粒酶表达在动物模型中延缓衰老，但增加癌症风险。

九、端粒研究的未解问题

• 端粒缩短是衰老的“原因”还是“结果”？

• 能否安全激活端粒酶而不增加癌症风险？

• 端粒长度作为抗衰老干预的替代终点是否可靠？

参考信息
本报道为端粒综述，可参考：

• 端粒与端粒酶：Blackburn, Nobel Lecture, 2009；

• 端粒与衰老：López-Otín et al., Cell, 2013；

• 端粒与疾病：Haycock et al., BMJ, 2014；

• 生活方式与端粒：Shalev et al., Molecular Psychiatry, 2013。