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宏基因组学（metagenomics）是直接分析环境样本中所有微生物遗传物质（DNA/RNA）的学科，无需分离培养单个微生物。 它绕过了传统微生物学“可培养”的瓶颈（自然界中>99%微生物无法在实验室培养），通过高通量测序与生物信息学分析，揭示微生物群落的物种组成、功能潜力与生态互作。从人体肠道菌群到深海热液、土壤、极地冰盖，宏基因组学已彻底改变微生物生态学、医学、环境科学等领域。本文梳理宏基因组学的原理、方法与应用。

一、传统微生物学的局限

• 可培养瓶颈：自然界中绝大多数微生物（土壤中约99%，人体肠道中约70-80%）无法在实验室培养基中生长；

• 功能未知：无法培养的微生物被称为“微生物暗物质”（microbial dark matter），其功能与生态角色长期未知。

二、宏基因组学的核心方法

三、主要应用领域

1. 人体微生物组（Human Microbiome）

• 肠道菌群：与肥胖、糖尿病、炎症性肠病、自闭症、癌症免疫治疗响应相关；

• 皮肤、口腔、呼吸道菌群：与痤疮、牙周病、哮喘等相关；

• 宏基因组学可识别菌种组成、功能基因（如抗生素抗性基因、短链脂肪酸合成通路）。

2. 环境微生物学

• 土壤微生物：碳氮循环、植物促生菌、污染物降解；

• 海洋微生物：全球碳循环、气候反馈；

• 极端环境：热泉、深海冷泉、酸性矿水中的新物种与代谢途径。

3. 病原体检测与流行病学

• 新发传染病：直接从临床样本中检测未知病原体（如COVID-19早期鉴定）；

• 抗生素耐药基因监测：在环境、养殖场、医院中追踪耐药基因扩散；

• 食源性病原体溯源。

4. 生物技术

• 新酶发现：从宏基因组中挖掘耐热、耐盐、降解塑料等工业酶；

• 天然产物：从微生物暗物质中发现新抗生素、抗肿瘤化合物。

四、关键技术与数据库

• 测序平台：Illumina、PacBio、Oxford Nanopore（长读长利于组装）；

• 数据库：

  • 参考基因组：GTDB（基因组分类数据库）、NCBI RefSeq；

  • 功能注释：KEGG、COG、CAZy（碳水化合物活性酶）、CARD（抗生素抗性）；

• 生物信息学工具：MetaPhlAn、HUMAnN（功能分析）、MEGAHIT（组装）、MetaBAT（分箱）。

五、宏基因组学的优势与挑战

六、未来方向

• 宏基因组与宏转录组联用：区分“存在”与“活跃”；

• 单细胞宏基因组：解析单个微生物的基因组与功能；

• 长读长测序：提高组装完整度，获取质粒、噬菌体等环状元件；

• 人工智能：从序列直接预测表型（如病原性、代谢能力）；

• 临床应用：宏基因组作为感染性疾病诊断的新一代工具。

参考信息
本报道为宏基因组学综述，可参考：

• 人体微生物组计划（HMP）；

• 地球微生物组计划（EMP）；

• 宏基因组学经典综述：Handelsman, Microbiology and Molecular Biology Reviews, 2004；

• 临床应用：Simner et al., Clinical Microbiology Reviews, 2021。

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