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在传统遗传学认知中，身高、胆固醇、血糖、体重等常见复杂性状被视为典型的多基因性状——由成千上万个常见遗传变异共同塑造，每个变异仅贡献微乎其微的效应。然而，一项最新发表于《自然》的研究对这一经典模型提出了重要修正：对于那些测量值处于人群分布极端位置的个体，其遗传架构可能截然不同。

这项由纽约西奈山伊坎医学院遗传学与基因组科学系统计遗传学教授Paul O'Reilly博士领衔的研究，系统分析了74种定量性状，涵盖胆固醇、血糖、血红蛋白、心率、体重、身高及绝经年龄等。研究团队整合了英国生物银行（UK Biobank）和美国All of Us研究计划的大型遗传与健康数据集，重点检验了一个核心假设：遗传架构本身是否在性状分布的极端位置发生改变。

极端表型个体的遗传架构可能由罕见大效应变异主导

研究团队提出，处于性状分布两端的人群，可能比普通人群更倾向于携带能够产生显著生物学效应的罕见遗传变异。这一假设与进化生物学的基本预测高度吻合：那些强烈推动某一生物性状走向极端的遗传变异，往往可能降低个体的生存或繁殖成功率。经过多代自然选择，这类变异在人群中的频率被压制在较低水平。因此，常见微效变异可能解释了大多数普通人群中的性状变异，而罕见强效变异则在分布尾端个体中占据不成比例的重要地位。

O'Reilly教授指出：“我们通常认为这些性状由数千个遗传变化塑造，每个变化效应极小。但我们的发现表明，有些人之所以处于性状谱的极端，是因为携带了数量少得多但效应强得多的罕见遗传变异。如果我们能识别出这些人，临床医生或许能为他们提供更适合其遗传风险特征的预防性护理或治疗。”

为验证这一假说，研究团队开发了两种互补的统计方法：一种在群体水平上分析遗传模式，另一种则比较同胞之间的性状值。这种双管齐下的策略使研究者能够从不同角度检验极端个体是否呈现出与普通人群不同的遗传特征。在全部74种性状中，分析结果均一致表明，部分测量值异常高或异常低的个体，其罕见大效应变异的贡献显著增加。

极端性状与常见疾病关联密切，罕见变异或揭示关键生物学通路

值得注意的是，许多被分析的性状与常见疾病密切相关。例如，极高的血糖水平与糖尿病相关，异常胆固醇水平则增加心血管疾病和卒中风险。因此，识别那些强烈改变这些性状的罕见变异，可能帮助研究者分离出对疾病相关过程具有特别大影响的基因和生物学通路。

O'Reilly教授强调：“通过聚焦极端个体，我们或许能够揭示在普通人群中难以检测到的更清晰的生物学信号。”这一策略为药物靶点发现和精准医学干预提供了新的切入点。

然而，研究团队也审慎指出，环境与生活方式因素仍然是影响健康性状的重要维度。饮食、体力活动、药物、疾病状态、社会经济条件及其他暴露因素均可影响可测量的健康指标。该研究的设计主要聚焦于遗传贡献，并未全面纳入这些环境效应。

此外，作者警告称，尚需更多工作来确定这一模式在不同人群和不同性状中的一致性。大型遗传数据库并未平等代表所有祖先背景，罕见变异的贡献在不同种群间可能存在显著差异。未来研究还需识别导致最强效应的具体罕见变异，并阐明它们如何改变与疾病相关的生物学通路。

总体而言，这项研究为复杂性状的遗传架构提供了更为精细的图景：常见微效变异与罕见强效变异并非互斥，而是在性状分布的不同区段扮演着不同权重的角色。这一认识有望推动遗传风险评估从“一刀切”的多基因评分模式，向更具个体化、尤其关注极端表型人群的精准预防策略演进。