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由香港中文大学医学院生物医学学院黄聿教授领导，与天津医科大学及台湾细胞与系统医学研究所合作的一项跨地域研究发现，血管内皮细胞内转录调控因子YAP/TAZ与动脉粥样硬化的形成及血管炎症关系密切。该研究成果发表于国际顶级期刊《自然》。

动脉粥样硬化是指动脉内壁血脂（主要为胆固醇）、钙沉积物及免疫细胞等积聚形成斑块，随时间增长导致血管壁增厚或硬化，是中风和心脏病的主要原因之一。研究团队通过小鼠实验发现，YAP/TAZ是潜在的治疗靶点。YAP/TAZ通常被视为癌基因，会促进癌症发生。研究还发现，几种用于降血脂及抗动脉粥样硬化的药物可以抑制YAP/TAZ的活性，因此这一新发现不仅为心血管疾病，也可能为癌症提供新的治疗方向。

黄聿教授及其团队的主要研究方向是血管内皮细胞信号传导、心血管及代谢疾病的发病机理及治疗药物的新型药理学作用。团队曾在《Cell Metabolism》、《Circulation Research》、《European Heart Journal》、《Diabetes》等国际权威期刊发表一系列重要成果，显著提升了对高血压、肥胖、糖尿病相关内皮功能障碍病理生理过程的理解。黄教授曾获得香港裘槎优秀科研者奖（2014）及国家自然科学奖二等奖（2015）。

YAP/TAZ是癌基因

血管内皮细胞是形成血管内壁表面的细胞层，而YAP/TAZ是这些细胞的转录调控因子，位于Hippo信号通路下游。Hippo信号通路负责协调细胞的增殖、死亡和分化，调控器官组织生长及抑制肿瘤形成。激活Hippo信号通路可抑制YAP/TAZ的活性，而通路紊乱则会提高YAP/TAZ的活性，导致细胞不受控增殖，形成肿瘤。因此，YAP/TAZ被视为癌基因。

抑制YAP/TAZ活性有助延缓动脉粥样硬化形成及抑制血管炎症

血液在血管内流动时会产生压力、拉力、弯力、扭力及剪力等。研究团队发现YAP/TAZ的活性受不同血流方式调控。黄教授解释道：“YAP的过度激活导致血管炎症，从而促进动脉粥样硬化。”血液流动方式分为层流和湍流。正常情况下人体血液循环为层流，但在血管分支处、创伤部位和外科手术（如支架）造成的血流扰动区域会形成湍流。研究指出，层流带来的血液与血管内壁摩擦力（剪切应力）会抑制YAP/TAZ的活性，从而减弱JNK信号传导和相关炎症基因表达，减少单核细胞粘附。反之，湍流则增加YAP/TAZ的活性，引发炎症。

香港中文大学生物医学学院博士后王力博士表示：“我们相信此发现有助于为动脉粥样硬化开发新的治疗靶标。”他补充道：“这也为解释运动锻炼可预防血管硬化提供了新的理论依据。我们目前在运动生理学方面的研究将有助于开发能抑制YAP/TAZ、保护血管的药物。”

几种心血管药物能抑制YAP/TAZ活性，有望成为抗癌药物

研究还发现，几种现有的降血脂或抗动脉粥样硬化药物有助抑制YAP/TAZ的转录活性。在多种临床常用药物中，他汀类效果最为显著。黄聿教授表示：“我们的研究发现YAP/TAZ促使血管内皮细胞产生炎症反应，而他汀类药物可抑制YAP/TAZ的活性。这些结果对重新审视现有药物功效及开发新药有重要提示。换言之，心血管治疗药物可能也可用于治疗肿瘤，反之亦然。”

Q&A

生物通：YAP和TAZ是Hippo通路的效应因子，这项研究是否也与Hippo通路有关？

黄教授：这项研究暗示Hippo通路与动脉粥样硬化有关，但还需研究Hippo通路上游激酶。目前结果尚不能确定受Hippo通路调控。

生物通：研究采用CRISPR/Cas9技术敲除Yap，实验结果证明了什么？

黄教授：实验用Cas9进行内皮特异性敲低YAP（非敲除），动物模型采用颈动脉部分结扎术造成血流紊乱诱导动脉粥样硬化。该实验证明YAP在湍流造成的动脉粥样硬化中起重要作用。参考文献：Ran FA, et al. Nature. 2015;520(7546):186-91.

生物通：YAP与JNK信号通路有何关联？

黄教授：YAP可增强JNK信号，其他文章也有报道，但机理尚不清楚。参考文献：Ma X, et al. PNAS. 2015;112(4):1065-1070.

生物通：香港中文大学与天津医科大学各承担了哪些研究？

黄教授：我们实验室承担了大部分血流动力学和分子机理研究，以及病毒介导的YAP敲低和MnCl2对动脉粥样硬化的影响。天津医科大学研究了YAP在血管内皮特异高表达的转基因动物对动脉粥样硬化的促进作用，以及YAP在血管不同部位的核定位。