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日前，英国惠康基金会桑格研究所（Wellcome Trust Sanger Institute）的研究人员通过对乳腺癌患者的基因组突变特征进行分析，发现近20%的乳腺癌患者存在与BRCA1或BRCA2基因突变相似的基因缺陷。这意味着这些患者可能从PARP抑制剂疗法中获益。该研究发表于《自然》子刊《Nature Medicine》。

大约1-5%的乳腺癌患者携带BRCA1或BRCA2种系基因突变。BRCA基因在细胞通过同源重组修复DNA损伤中起关键作用，其突变会导致DNA损伤修复能力下降，尤其是双链断裂修复。PARP抑制剂专门针对携带BRCA基因突变的肿瘤，通过进一步破坏其他DNA修复机制，导致肿瘤细胞因DNA损伤累积而死亡。这种合成致死效应使PARP抑制剂对同源重组功能缺失的癌细胞尤为有效。

许多肿瘤虽不携带BRCA突变，但因其他原因导致同源重组功能缺失，同样可能受益于PARP抑制剂。因此，研究人员致力于识别预测同源重组功能缺失的基因组特征。桑格研究所团队采用“从果推因”的策略：若肿瘤细胞同源重组功能缺失，基因组中会因修复缺陷而出现特定突变特征。通过检测这些特征，可逆推同源重组功能是否受损。

研究人员对22名携带BRCA种系突变的乳腺癌患者肿瘤进行全基因组测序，并与235名无BRCA种系突变的患者肿瘤基因组图谱比较。他们利用这些数据训练计算机算法，识别BRCA突变肿瘤特有的基因组变异特征，并综合这些特征开发出名为HRDetect的预测参数。当用HRDetect分析560名乳腺癌患者的肿瘤基因组时，算法发现近20%的患者肿瘤存在同源重组功能缺失，远高于已知BRCA种系突变患者比例。进一步审查显示，这些患者中许多携带新的BRCA种系或体细胞突变，或BRCA1基因启动子区域高甲基化。

文章资深作者、桑格研究所的Serena Nik-Zainal博士表示：“过去PARP抑制剂临床试验多聚焦于1-5%携带BRCA突变的乳腺癌患者。我们的研究表明，更多患者的肿瘤具有与BRCA突变肿瘤相同的基因变异特征和弱点，应探索这些患者能否从PARP抑制剂疗法中获益。”