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【新闻事件】 在日前举行的美国神经学年会上，三菱田边制药公布了其肌萎缩侧索硬化症（ALS）药物依达拉奉（Edaravone）的一项三期临床试验结果。在标准疗法利鲁唑基础上加用依达拉奉，显著改善了ALS患者的综合功能指标ALSFRS-R（评分下降5.0分对比7.5分），同时也改善了运动、呼吸等局部功能。依达拉奉已在韩国和日本获批用于ALS，并于去年10月申请在美国上市，预计今年6月前有望获得批准。

【药源解析】 ALS全称为肌萎缩侧索硬化症，也称卢伽雷氏病，因20世纪30年代美国纽约洋基棒球队著名选手卢·伽雷死于该病而得名。2014年风靡一时的冰桶挑战让更多人了解了ALS，但ALS新药研发依然进展缓慢。美国目前仅有利鲁唑（Riluzole）一种上市药物，能增加约10%的一年生存机会。

ALS的发病机制尚不明确，动物模型极不可靠，因此新药开发十分困难。过去十年间，仅有约十几个药物进入临床试验，且基本以失败告终。进展最远的是百健艾迪的dexpramipexole，于2013年初在三期临床中失败。依达拉奉号称是自由基清除剂，但分子机制尚不明确。该药最初作为中风药物开发，后扩展至ALS。第一个三期临床试验失败，而今天公布的结果针对的是症状较轻的患者。该临床研究在日本人群中进行，依达拉奉并未在美国进行IND申报和开展临床试验，因此如果获批将属于特殊情况（类似于马拉松制药的杜氏肌营养不良药物Emflaza）。

依达拉奉的另一特殊之处在于其分子结构。该化合物分子量仅为174，可视为超小分子药物。目前FDA批准的药物中仅有几十个分子量小于200的品种。这类药物因官能团数量有限，难以与任何靶点形成高结合能，因此通常靶点未知。靶点未知且缺乏可靠动物模型，使得这类药物的发现更加困难。当然，动物模型预测性差并非超小分子药物独有的难题，多数神经系统药物甚至当前最热门的肿瘤免疫疗法也面临同样问题。

这种临床前缺乏可靠评价体系的药物开发可视为“有D无R”（即仅有临床开发而无可靠临床前研究），要求制药企业承担更大的临床风险。只有潜在回报较高的情况，如无任何标准疗法的罕见病或真正颠覆性药物如免疫疗法，才适合采用此模式。该模式的扩大化对制药企业的长期生存构成威胁，因为新药的未知因素已很多，成功率已很低。没有临床前适当去风险的机会主义模式不可持续。