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康涅狄格大学健康学院神经科学助理教授熊玉兰（Yulan Xiong）及其团队在《EMBO期刊》上发表了一项突破性研究，揭示了帕金森病（Parkinson's disease, PD）中LRRK2蛋白表达调控的新机制，并发现了一种具有治疗潜力的化合物。

帕金森病是第二大神经退行性疾病，全球患者超过1000万。在大多数家族性病例中，LRRK2基因突变是主要致病因素。LRRK2编码的蛋白参与多种细胞功能，包括囊泡运输、自噬和信号转导。然而，突变并不导致蛋白结构异常，而是引起LRRK2蛋白过度表达，从而引发神经毒性。此前，科学家对LRRK2表达调控的分子机制知之甚少。

熊实验室通过全基因组筛选，在酵母细胞中鉴定出LRRK2的潜在调控因子。他们发现，ATIC酶（氨基咪唑羧酰胺核糖核苷酸转化酶）在mRNA水平而非蛋白水平调控LRRK2的表达。这一发现令人惊讶，因为大多数调控发生在蛋白层面。进一步研究表明，ATIC的底物AICAr（5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸）能够促进AUF-1结合蛋白与LRRK2 mRNA的特定区域结合，随后招募DCP1/2酶复合物，共同加速LRRK2 mRNA的降解，从而降低LRRK2蛋白水平。

研究团队在人类神经细胞、果蝇和小鼠模型中验证了这一机制。他们发现，AICAr能显著抑制LRRK2的表达。AICAr此前已在临床前试验中显示出治疗代谢紊乱和心血管疾病的潜力，但无法通过血脑屏障，限制了其在帕金森病中的应用。目前，熊实验室正与康涅狄格大学技术商业化服务处合作，对AICAr进行化学修饰，以增强其血脑屏障穿透性，并计划开展动物模型试验和后续人体临床试验。

这项研究首次揭示了LRRK2 mRNA稳定性的调控网络，为帕金森病的治疗提供了全新靶点。相关论文信息：Qinfang Liu et al, Regulation of LRRK2 mRNA stability by ATIC and its substrate AICAR through ARE‐mediated mRNA decay in Parkinson's disease, The EMBO Journal (2023). DOI: 10.15252/embj.2022113410