生物行移动版

2023年11月9日，中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所的丁建平研究团队在《自然通讯》上发表了一项重要研究，系统揭示了Ragulator五元复合物在mTORC1信号通路中的组装机制及其调控作用。这一研究为理解细胞如何感知营养信号、调节细胞生长提供了新的分子基础。

哺乳动物细胞中的mTORC1（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1）是一种高度保守的蛋白激酶复合物，主要通过感受外界的生长因子、能量状态和营养物质（如氨基酸）等信号，调控细胞的生长、代谢和自噬等生命活动。mTORC1的功能失调与多种疾病相关，包括肥胖症、2型糖尿病以及多种肿瘤。

研究发现，氨基酸，尤其是谷氨酰胺和赖氨酸，是激活mTORC1的关键营养因子。这一激活过程主要在溶酶体表面进行，涉及一系列蛋白质复合物的协同调控。其中，Ragulator五元复合物作为核心结构，调控Rag小G蛋白的定位和活性，进而引导mTORC1在溶酶体上聚集，启动信号转导。然而，Ragulator复合物的组装机制及其与下游蛋白的相互作用机制尚未完全阐明。

丁建平团队通过晶体学技术，解析了Ragulator复合物的三维结构，发现其由MP1-p14和HBXIP-C7orf59两个亚复合物组成，并由p18亚基介导两者的结合与组装，形成完整的五元复合物。结构分析显示，Ragulator作为一个骨架蛋白，利用p18的N端结构域和MP1-p14复合物的结合位点，与Rag小G蛋白的Roadblock结构域结合。在氨基酸等信号激活的条件下，Ragulator进一步招募mTORC1到溶酶体表面，启动下游信号传导。

值得注意的是，研究团队通过功能实验验证，否定了早期假设的Ragulator具有Rag小G蛋白的GEF（鸟苷酸交换因子）活性，推测存在尚未鉴定的GEF蛋白与Ragulator共同调控Rag小G蛋白的活性。此外，研究还发现，抑制因子C17orf59通过竞争结合Rag小G蛋白，阻止其在溶酶体上的定位，从而抑制mTORC1的激活。这一机制为调控mTORC1信号提供了新的潜在靶点。

此外，研究还比较了人源Ragulator复合物与酵母Ego1-Ego2-Ego3复合物的结构，发现两者在结构上高度相似，表明其在不同物种中具有保守的功能。这些研究成果不仅深化了对氨基酸等营养物质调控mTORC1的理解，也为相关疾病的治疗和药物设计提供了重要的结构基础。

本研究得到了国家自然科学基金委、中科院战略性先导科技专项以及中科院青年创新促进会的支持，为未来探索mTORC1信号调控的分子机制提供了宝贵的理论基础和潜在的药物靶点。

a. Ragulator复合物招募Rag小G蛋白和mTORC1在溶酶体上的定位模型；b.人源Ragulator复合物与酵母Ego复合物的结构相似性，显示其功能的保守性。