童年时期经历的创伤性事件，可能会在大脑细胞内部留下持久的分子“疤痕”，从而显著增加未来罹患精神疾病的风险。一项发表于《神经元》期刊的最新研究揭示了这一过程的具体生物学机制，为开发针对性的干预措施提供了全新的靶点。
研究人员早已知道，发育早期的压力会改变大脑中的基因活性。但这项新发现表明，这些变化部分源于脑细胞包装DNA的方式。通过使某些与压力相关的基因更容易被激活，早期逆境可能使大脑反应过度，而难以耐受未来的压力。该研究于8月7日发表在《神经元》上。
“我们发现了一个新的生物学过程，将早期生活逆境经历与长期的精神疾病易感性联系起来，”该研究的共同通讯作者、华盛顿大学医学院麻醉学副教授Meaghan Creed博士表示。“这一发现揭示了发育期创伤在大脑细胞内留下的物理疤痕，为科学家开发新疗法和干预措施提供了具体的生物学靶点。”
童年压力如何改变DNA包装
全球超过一半的儿童经历过某种形式的早期生活压力，包括虐待、暴力、家庭内药物滥用及其他创伤事件。经历四次或以上此类不良事件的个体，日后出现身心健康问题的风险显著升高。
为了理解这些经历如何从物理层面改变发育中的大脑，研究人员聚焦于腹侧被盖区。该脑区包含产生多巴胺的神经元，多巴胺是一种参与处理重要经历（包括奖赏和逆境）的化学信使。当压力导致这些神经元异常活跃时，奖赏处理过程可能被扰乱，从而增加对焦虑和抑郁的易感性。
研究团队随后检查了这些多巴胺产生神经元内部的表观基因组。表观基因组由帮助控制基因开启或关闭的分子标签组成，最终影响细胞的行为方式。
该研究的资深作者兼共同通讯作者、普林斯顿神经科学研究所助理教授Catherine Jensen Peña博士将细胞内的DNA比作一个盘绕的弹簧玩具。DNA缠绕在称为组蛋白的蛋白质上，这些蛋白质帮助控制DNA包装的紧密或松散程度。当这个遗传弹簧被紧密压缩时，基因难以接近并保持关闭状态。当结构松弛打开时，基因就更容易被细胞激活。
SETD7为未来压力“预激活”脑细胞
在经历压力的幼年小鼠中，研究人员发现其多巴胺神经元中一种名为SETD7的酶的水平高于在典型条件下饲养的小鼠。SETD7帮助在DNA包装系统上添加一种名为H3K4me1的化学标记。据Peña介绍，这种标记促进遗传结构打开，使细胞对其环境中的变化更加敏感。
为了测试SETD7本身是否能产生这些变化，科学家在未经历早期生活压力的幼鼠中人为提高了这种酶的水平。随着动物成熟，它们产生多巴胺的脑细胞发展出更开放的DNA结构，使应激反应基因更容易被激活。
这些小鼠成年后对压力的耐受性也变差了。幼年时SETD7水平升高的小鼠，其多巴胺神经元反应更强烈，表现出的焦虑行为也多于SETD7水平终生保持正常的小鼠。
阻断分子“疤痕”
随后，研究人员测试了相反的方法。在早期生活压力之后，他们阻止SETD7添加过量的H3K4me1标记。这使DNA结构保持更紧密的关闭状态，并保护小鼠日后不会对压力异常敏感。
即使在发育早期和成年期都经历过压力，SETD7活性降低的小鼠的行为表现也与未受压力影响的动物相似。它们保持相似的社交性和探索性，其多巴胺神经元的活性也维持在正常水平。
这些结果表明，SETD7及其在DNA包装中产生的变化可能有助于形成早期逆境的持久分子记忆。这也为研究人员提供了一个具体的生物学通路，可作为未来干预措施的潜在靶点。
“目前对于早期生活压力对大脑的影响尚无治疗方法，部分原因是我们对需要靶向的分子机制缺乏清晰的认识，”Peña说。“这项工作的令人兴奋之处在于，它揭示了一个明确的机制，也有助于解释为什么压力的影响既是潜在的又是广泛的。此外，如果我们能在那些敏感发育窗口期通过支持性护理、治疗或社会资源进行干预，或许能够保护表观基因组——防止遗传弹簧锁定在打开的位置，或许能给发育中的大脑一个建立自然韧性的机会。”