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阿尔茨海默病（AD），俗称“老年痴呆症”，是一种隐匿起病、以认知功能进行性恶化为特征的神经变性疾病，常伴有日常生活能力受损和精神行为异常。2015年世界阿尔茨海默病报告显示，全球每3秒新增1例痴呆患者，当年总数达4680万，且每20年翻一番。AD的快速增长对中国公共卫生构成严峻挑战。在中华医学会第二十一次全国神经病学学术会议上，福建医科大学附属协和医院神经内科陈晓春教授深入分析了AD的治疗困惑与展望。

AD发病机制的主要学说包括胆碱能学说、Aβ假说、tau蛋白学说和炎症假说。胆碱能学说最为经典，是当前治疗基础，如胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂。Aβ假说虽为主流，但多项3期临床试验失败，其因果关系仍需验证。tau蛋白学说在新药研发中日益重要。炎症假说作为新兴理论，有望带来突破。

AD治疗的困惑在于经典药物受质疑。2018年法国卫生部因多奈哌齐疗效不佳且副作用大，停止医保支付。13年来无新药临床试验成功，AD治疗几乎“无药可用”。失败原因包括：晚发型AD病因不明、临床前模型有限、缺乏非创伤性生物标志物、病理过程缓慢导致研究周期长。

现有治疗方法与在研药物方面，老药有新证据。贾建平教授团队发现多奈哌齐对中国重度AD患者24周有效且安全；DOMINO-AD研究显示，中重度AD患者继续使用多奈哌齐12个月仍有认知获益，联用美金刚可能更优。目前112种药物在临床试验中，63%为病因治疗，23%为认知改善，12%为并发症治疗。免疫治疗重要性上升，单克隆抗体占主导。60%药物止步3期临床，受Aβ靶点失败影响，类似机制药物主动终止试验。5-HT6受体拮抗剂虽在2期表现好，但3期数据不理想。磷酸二酯酶（PDE）抑制剂在突触可塑性和学习中起重要作用，6种进入临床试验，其中3个PDE9抑制剂、2个PDE4抑制剂、1个PDE3抑制剂，目前3个在1期、3个在2期，结果良好。