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巨自噬（以下简称自噬）是一种细胞应对异常应激的防御机制，通过降解和回收受损细胞器及错误折叠蛋白维持稳态。在神经元中，自噬可有效清除具有聚集倾向的毒性蛋白，如α-突触核蛋白、tau蛋白等，从而缓解神经退行性疾病（ND）的病理进程。因此，诱导自噬被视为治疗ND的潜在策略。

天然二糖海藻糖（Trehalose）已被证实可通过转录因子EB（TFEB）促进自噬，并在阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病等多种ND模型中改善疾病表型。然而，其具体分子机制此前尚不明确。

近期研究揭示，海藻糖通过诱导快速且短暂的溶酶体增大和溶酶体膜透化（LMP）来调节自噬。这一效应与钙离子依赖的磷酸酶PPP3（钙调神经磷酸酶）活化、TFEB去磷酸化及核转位密切相关。具体而言，海藻糖处理导致溶酶体膜通透性增加，释放钙离子至胞质，激活PPP3，进而使TFEB去磷酸化并入核，启动自噬和溶酶体相关基因的转录。

海藻糖能够上调TFEB靶基因及调控因子Ppargc1a、溶酶体水解酶和膜蛋白（如Ctsb、Gla、Lamp2a、Mcoln1、Tpp1）以及自噬相关成分（如Becn1、Atg10、Atg12、Sqstm1/p62、Map1lc3b、Hspb8和Bag3）的表达。该作用主要依赖PPP3和TFEB信号通路。

在运动神经元疾病模型中，沉默TFEB可抵消海藻糖的保护效应，进一步证实TFEB的关键作用。此外，海藻糖酶抗性类似物——蜜二糖和乳果糖也能发挥相似的自噬诱导功能，提示该机制不依赖于海藻糖酶代谢。

综上，有限的溶酶体损伤可能作为一种补偿性信号，诱导自噬以清除毒性蛋白，这一过程有利于抵抗神经变性。此前已有研究证实，海藻糖可通过增强脑内自噬促进帕金森病大鼠黑质α-突触核蛋白降解，并抑制炎症诱导的多巴胺能神经元凋亡，同时改善溶酶体贮积症症状。这些发现为开发基于自噬诱导的神经退行性疾病治疗策略提供了新方向。