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帕金森病（Parkinson's disease, PD）是一种常见的神经退行性疾病，主要病理特征是中脑黑质多巴胺能神经元的进行性丧失，导致纹状体多巴胺水平下降，从而引发运动症状如震颤、僵硬、运动迟缓和姿势不稳。目前临床治疗主要依赖左旋多巴（L-DOPA）和多巴胺激动剂等拟多巴胺药物，以及抗胆碱能药物，但这些疗法仅能缓解症状，无法阻止疾病进展，且长期使用常伴随严重副作用，如运动波动、异动症、睡眠障碍、恶心呕吐和水肿等。因此，开发具有全新作用机制、能够延缓或逆转疾病进程的疾病修饰疗法（disease-modifying therapy）成为研究热点。

近日，一项由英国帕金森病慈善机构Parkinson's UK资助的研究发现，一种最初为抗癌而开发的药物——tasquinimod，可能通过调控基因表达，为帕金森病治疗提供新途径。Tasquinimod是一种口服小分子药物，最初作为抗前列腺癌药物进入临床试验，并成功完成III期试验，但最终因未能显著延长患者总生存期而被终止开发。然而，其良好的安全性和耐受性使其具备“老药新用”的潜力。

在这项发表于《科学转化医学》（Science Translational Medicine）的研究中，牛津大学遗传学系Richard Wade-Martins教授团队利用患者来源的诱导多能干细胞（iPSC）技术，从携带罕见遗传性帕金森病突变（如SNCA、LRRK2、GBA等）的患者皮肤细胞中重编程并分化为中脑多巴胺能神经元，同时以健康人来源的细胞作为对照。通过单细胞转录组测序和表观遗传学分析，他们发现帕金森病患者的神经元中，大量与突触功能、线粒体代谢和蛋白质稳态相关的基因呈现表观遗传沉默，即DNA甲基化或组蛋白修饰异常导致基因表达下调。这种“基因沉默”模式在散发性帕金森病患者中也得到验证，提示其可能是帕金森病的共同病理机制。

研究团队进一步筛选了能够逆转这种基因沉默的小分子化合物，发现tasquinimod能够有效恢复这些关键基因的表达。Tasquinimod的作用靶点是S100A9蛋白，该蛋白在炎症反应中发挥重要作用，而神经炎症是帕金森病的重要病理特征之一。通过抑制S100A9，tasquinimod可能减少小胶质细胞激活和促炎因子释放，同时通过表观遗传调控“重启”神经元中沉默的基因，从而保护多巴胺能神经元免受损伤。在体外实验中，tasquinimod处理后的帕金森病患者iPSC来源神经元表现出细胞存活率提高、α-突触核蛋白聚集减少以及线粒体功能改善。

“这些基因的沉默可能在帕金森病发生的细胞损伤和死亡中扮演重要角色。找到一种用药物‘重启’它们或是一种有希望的新疗法。”Richard Wade-Martins教授表示。目前，研究团队正在进一步探索tasquinimod的最佳剂量和给药方案，并计划开展针对散发性帕金森病患者的临床试验，以验证其临床有效性和安全性。如果成功，这将是首个通过表观遗传调控治疗帕金森病的药物，为患者带来更高效、副作用更小的全新治疗选择。