生物行移动版

2022年8月12日，广西医科大学第二附属医院石胜良教授团队与中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所材料合成生物学中心于寅副研究员团队合作，在《Biomaterials》期刊上发表了一项题为“Blood-brain barrier permeable nanoparticles for Alzheimer's disease treatment by selective mitophagy of microglia”的研究成果。该研究开发了一种具有优异血脑屏障（BBB）通透性的纳米颗粒，由普鲁士蓝、聚酰胺-胺型（PAMAM）树状大分子和血管生成素-2（ANG-2）组成（简称PPA），通过调节小胶质细胞的线粒体自噬，清除活性氧（ROS），恢复细胞功能，从而治疗阿尔茨海默症（AD）。

阿尔茨海默症是一种发病率逐年上升的神经退行性疾病，目前针对β-淀粉样蛋白（Aβ）的药物未能显著改善症状。通过清除ROS来调节AD的病理微环境，为治疗提供了新思路。普鲁士蓝虽能有效清除ROS，但其BBB通透性较低。研究团队利用PAMAM树枝状大分子作为载体搭载普鲁士蓝，并修饰ANG-2，后者可与毛细血管内皮细胞表面的低密度脂蛋白受体相关蛋白-1（LRP-1）结合，显著增强纳米颗粒的BBB穿透性。

研究团队首先制备并表征了PPA纳米材料。扫描电子显微镜（SEM）和透射电子显微镜（TEM）显示，形成了直径约49±15 nm的球形纳米颗粒，动态光散射（DLS）进一步确认了尺寸。Zeta电位检测显示PPA纳米颗粒电位在+23 mV至+19 mV之间，扭转了普鲁士蓝原本的负电荷（-22 mV），有利于BBB穿透。红外光谱和粒径分析证实了ANG-2的成功引入。此外，PPA表现出良好的过氧化物酶活性，且与浓度正相关，表明其具有优异的抗氧化能力。

在细胞实验中，CCK-8检测显示0.5、1.0、2.0 μg/mL的PPA能显著降低Aβ1-42诱导的BV-2小胶质细胞毒性，增加细胞活性。体外BBB模型和体内MRI成像均证实ANG-2的引入显著提升了PPA的BBB穿透性。

在APP/PS1双转基因AD小鼠模型中，PPA连续治疗抑制了小胶质细胞（IBA-1标记）的病态活化，使细胞轮廓清晰、触角广泛，并显著降低脑组织和脑脊液中的氧化应激和炎症因子水平。同时，PPA减轻了海马体和大脑皮层中的Aβ沉积。神经元（NeuN标记）的病理损伤和凋亡得到挽救，18F-FDG-PET显示脑内葡萄糖代谢显著恢复。水迷宫实验表明，PPA治疗显著增强了AD小鼠的记忆能力。

机制上，PPA以浓度依赖方式有效触发小胶质细胞的线粒体自噬。线粒体功能检测（线粒体膜电位、呼吸控制率和ATP产生率）显示，PPA处理能显著恢复Aβ1-42处理的BV-2细胞的线粒体功能。使用自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤（3-MA）后，PPA介导的炎症因子和氧化水平下调被逆转，进一步证实PPA通过促进线粒体自噬实现ROS清除和AD治疗效果。

本研究开发了一种智能纳米颗粒，具有良好的生物相容性和BBB穿透性，能激活小胶质细胞线粒体自噬，提高线粒体功能，显著降低AD小鼠的ROS和炎症水平，挽救记忆缺陷。通过多功能纳米颗粒调节小胶质细胞代谢，为阿尔茨海默症治疗提供了新思路。