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全身麻醉的特征表现为意识丧失、遗忘、镇痛和无自主活动。虽然已经确定了全身麻醉药的重要分子靶点，但其背后的神经环路机制仍然不完全清楚。全身麻醉和自然睡眠都具有可逆的意识丧失的特征，神经科学的最新发展使得研究产生这一重要作用特征背后的大脑核团和神经环路相关机制成为可能。本文系统综述了该领域的最新研究进展。

目的

全身麻醉药会使机体产生一种可逆的意识消失、遗忘、镇痛和肌松状态。自从将全身麻醉引入临床实践以来，麻醉机制的研究受到几种有影响力的理论的影响。克劳德·伯纳德提出麻醉药具有单一的、相同的作用机制。迈耶和奥弗顿的发现有力地支持了这一假设，他们发现麻醉药的效能与其脂溶性密切相关。因此，脂质理论认为麻醉药通过破坏神经元细胞膜的脂质双层发挥作用，这一理论主导了这一领域近一个世纪。

20世纪80年代，人们发现全身麻醉药与蛋白质上的疏水位点相互作用，开启了识别麻醉药相关蛋白质靶点的新时代。现已明确，麻醉药作用于离子型受体、电压门控离子通道和代谢型受体上的特定分子位点，从而产生神经元抑制。

尽管在全麻药的分子药理学方面取得了重要进展，但麻醉作用的神经解剖部位在很大程度上是未知的，直到有报道称，麻醉药阻断对疼痛刺激的运动反应的主要部位是脊髓，而不是脑。另一个开创性的发现是，将微量巴比妥盐注射到啮齿动物的上脑干产生全身麻醉作用。这些重要的发现表明，离散的神经解剖部位对应着不同的麻醉作用效果，如肌松和意识丧失。

近年来，人们对麻醉药如何作用到自然睡眠的神经通路上产生意识消失的研究兴趣与日俱增。睡眠是麻醉科医师向患者解释全身麻醉的一个有用的比喻，因为两者都具有可逆的意识消失的行为特征。然而，这两种状态是不同的，清晰的术语表达应该是临床和科学定义的目标。在这篇综述中，我们将比较全身麻醉和睡眠状态，强调在神经生理学以及意识消失的神经环路机制的重要异同。

麻醉状态和睡眠状态的比较

全身麻醉和自然睡眠的重要特点总结如下。可逆性意识丧失是一个共同的特征，但无意识的深度明显不同。在自然睡眠期间，机体对响亮的声音或强烈触觉刺激，以及维持气道通畅或保持充分的自主呼吸能力的反应性保持不变，根据镇静和气道通畅的程度，自然睡眠类似于美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists，ASA）对中度镇静的定义。这与全身麻醉形成对比，全身麻醉的定义是行为无反应，甚至对疼痛刺激也是如此。然而，值得注意的是，在全身麻醉和睡眠状态下，机体在意识丧失时，存在着困难气道的机体可能容易受到肌肉活动和呼吸动力减弱的影响。阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的患者在使用镇静剂、镇痛剂和肌肉松弛剂时，特别容易出现上呼吸道梗阻。用于识别阻塞性睡眠呼吸暂停患者的术前筛查工具可以降低呼吸道梗阻的发生和其他合并症，这些合并症通常会增加全身麻醉期间低通气和窒息的风险。

睡眠是一个有节奏的自然过程，在整个夜晚以90到120分钟的周期在非快速眼动(nonrapid eye movement，NREM)睡眠和快速眼动(rapid eye movement，REM)睡眠之间交替。对于人类而言，NREM睡眠被分为3个阶段(N1-N3)，从浅睡眠到深度睡眠。相反，在REM睡眠期间，大脑皮层活跃，更接近于清醒状态。

影响睡眠的入睡时间和持续时长的两个主要机制是动态平衡机制(即睡眠压力随着清醒时间的延长而增加)和昼夜节律。在动物实验中，长时间使用丙泊酚并不会导致睡眠剥夺，这表明丙泊酚镇静可以满足睡眠的动态平衡需求。然而，在睡眠不足的动物中，七氟醚可以选择性地恢复非快速眼动睡眠，而快速眼动睡眠欠缺继续积累。这些研究表明，不同的麻醉药可以满足自然睡眠特定成分的动态平衡需求。相反，N-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂氯胺酮已被证明能抑制视交叉上核的光敏感生物钟（生物钟与光信号同步的过程），而长期暴露于作用于GABA能系统的麻醉药则被推测会在睡眠-觉醒周期中诱导短暂的相移。相移效应可以改变术后恢复的轨迹，这方面的临床研究仍在进行中。分子研究表明，暴露于七氟醚、右美托咪定和丙泊酚都可以抑制关键的生物钟基因的表达，尽管在活动阶段(啮齿动物的黑夜阶段)使用麻醉药比在非活动阶段(啮齿动物的白天阶段)使用麻醉药时，这些影响更加显著。总体而言，当临床医生因为手术而使用麻醉药时，通常不会考虑累积的睡眠债务，但正在进行的研究有可能通过检查术后睡眠障碍来改善术后护理。

睡眠和麻醉对记忆的影响揭示了这两种状态之间的根本区别。人们从睡眠中醒来，感觉时间已经过去了，睡眠在记忆处理和巩固中起着重要的作用。当患者从全身麻醉中苏醒时，对麻醉诱导之后的一段时间丧失了记忆，即使在手术了很多个小时之后也是如此。据报道，只有患者在苏醒期间保持持续的清醒，才能对苏醒的过程形成记忆。在学习任务之后使用麻醉药会损害记忆巩固，并扰乱海马活动。很明显，全身麻醉药阻碍学习和记忆，而睡眠对记忆的形成和巩固有益。

睡眠和全身麻醉的脑电图表现

比较自然睡眠和全身麻醉时的额部脑电图(EEG)，可以发现一些共同的特征，但也有许多不同之处。在睡眠开始时，额部慢波(<1 Hz)和δ振荡(1-4 Hz)增加，额区比其他皮质区域更早同步。基于独特的脑电特征，如12-16 Hz范围内的高振幅k-复合波和睡眠纺锤波，进一步描述了人类NREM睡眠的3个阶段。自然睡眠和全身麻醉共有的最突出的脑电图特征是存在大幅度的慢-δ振荡。右美托咪定、丙泊酚和醚类麻醉药均可诱发慢波和δ振荡，部分原因是脑干觉醒核团失去了对皮层的兴奋性输入。

右美托咪定是一种选择性的α2-肾上腺素能受体激动剂，其脑电图结果与非快速眼动睡眠最为相似。在NREM阶段2中常见的纺锤波，在使用右美托咪定镇静时也出现在额部脑电图中，峰值频率约为13 Hz。在较高剂量下产生更深的镇静，纺锤波消失，慢δ振荡主导脑电图，类似于NREM第3阶段的睡眠。

丙泊酚通过增强突触和突触外γ-氨基丁酸A型（GABAA）受体上γ-氨基丁酸(GABA)的活性来增强抑制性神经传递。与右美托咪定相比，丙泊酚产生更大幅度的缓慢振荡，代表更长时间的神经元沉默和更强的与环境脱节。在使用丙泊酚失去意识时，从枕叶皮质到额叶皮质的阿尔法能量在意识恢复时被前移。与间歇性和短暂的睡眠纺锤波不同，丙泊酚诱导持续的α振荡(8-12Hz)。丙泊酚还增加了前扣带回和后扣带回皮质之间的功能连接。在大剂量下，丙泊酚产生阵发性抑制，这是一种间歇性爆发活动的模式，间歇性地出现电静默，这是在自然睡眠中观察不到的模式。

已知的醚类麻醉药，如异氟醚和七氟醚，可以调节几个重要的分子靶点来产生神经元抑制，包括GABAA受体，谷氨酸受体和2孔域钾通道。像丙泊酚一样，七氟醚增加慢δ和α振荡。后者集中在额叶皮质，在无意识状态下峰值在10Hz左右。然而，在较高剂量下，七氟醚也会增加丙泊酚麻醉中未观察到的θ振荡(4-8 Hz)。在极高剂量下，醚类麻醉药也会产生与丙泊酚一样的爆发性抑制。

氯胺酮是一种分离麻醉药，被认为主要通过阻断兴奋性NMDA型谷氨酸受体发挥作用。在导致意识消失的高剂量下，氯胺酮会产生一种独特的γ爆发模式，由γ振荡(30-70Hz)和慢增量振荡交替组成。虽然γ振荡可能与清醒意识有关，但在氯胺酮麻醉过程中观察到的γ振荡是不同的，可能是氯胺酮优先抑制皮层中间神经元，导致锥体神经元活动增加的结果。此外，氯胺酮诱发的脑电图模式可能源于丘脑和皮层的脑干输入减少，或者是氯胺酮对丘脑的直接抑制作用。

总而言之，虽然许多麻醉药会产生缓慢的、δ和α振荡，类似于NREM睡眠的某些脑电图特征，但每一类药物都会产生一系列独特的神经生理信号，这些信号是剂量和状态特定的。与其他麻醉药和镇静剂相比，右美托咪定产生的脑电模式最类似于NREM睡眠，这表明这两种状态可能在神经环路水平上拥有相似的潜在机制。另一方面，高剂量的丙泊酚和醚类麻醉药会产生爆发抑制，而氯胺酮会产生γ爆发活性，这在自然睡眠中是观察不到的。

麻醉和睡眠对皮层的影响

在睡眠中，意识消失主要是由睡眠活跃的皮质下区域驱动的，这些区域抑制了上游的觉醒核团。这种抑制减少了兴奋性神经递质(如乙酰胆碱、组胺和去甲肾上腺素)的释放，并降低了皮质的激活。相反，麻醉药可以直接作用于各种皮质受体，降低皮质神经元的自发活性和这些神经元对皮质下输入的敏感性。

最近的许多研究表明，麻醉药对皮层神经元的直接作用-或自上而下机制-对于麻醉诱导的无意识是重要的。麻醉药可能通过直接作用于皮层神经元而导致意识丧失，这已在皮层切片的制备中得到证实。异氟醚、安氟醚、氟烷、丙泊酚、戊巴比妥和氯胺酮都能抑制皮层神经元的自发动作电位。异氟醚降低兴奋性突触后电位的幅度，而氯胺酮优先抑制GABA能中间神经元上的NMDA受体，导致锥体神经元的去抑制。

遗传上截然不同的神经元类型的活动也会受到影响，这也会对皮层脑电图产生因果影响。例如，在睡眠和水合氯醛麻醉期间，小白蛋白阳性神经元和锥体神经元在慢振荡的高峰期最活跃。睡眠和麻醉之间的这种相似之处可能是在两种状态下观察到的类似的慢-δ振荡的基础，传统上认为这两种状态都是导致意识丧失的原因。麻醉药的皮层作用可能指向产生麻醉药诱导的无意识的共同机制：尽管影响不同的分子靶点，丙泊酚、氯胺酮和七氟醚都减少了大脑额叶到顶叶的信息传递。

麻醉药可能会在皮质下和皮质水平诱导意识丧失，作用于皮质下区域以减少觉醒，同时影响皮质以减少意识内容。为了支持这一假设，在七氟醚麻醉过程中，将卡巴胆碱输送到大鼠的前额叶皮质，模拟了皮层下向上的胆碱能输入的刺激，并恢复了清醒状态。然而，卡巴胆碱的释放不能恢复大脑皮层区域之间的高γ(85