东芬旦大学（University of Eastern Finland）的研究人员近日取得重要药理学突破，他们成功鉴定出钠依赖性多维维生素转运体（SMVT）能够作为一种功能性生物通道，将肌酸衍生物有效运送跨越血脑屏障（BBB）。该研究成果已正式发表于《ACS Chemical Neuroscience》杂志上，为肌酸转运缺陷综合征（CTDS）患者恢复大脑能量代谢开辟了一条创新的替代途径。
血脑屏障是中枢神经系统最严密的生理防御机制，由紧密连接的毛细血管内皮细胞及星形胶质细胞足突构成。它虽然能有效阻断神经毒素和病原体入侵，但也构成了药理学上最棘手的瓶颈，将约98%的小分子药物和几乎所有大分子生物制剂拒之门外。为了克服这一限制，东芬旦大学药学院的研究团队没有采用破坏屏障的激进手段，而是利用了“特洛伊木马”策略——通过化学修饰将治疗分子伪装，使其能够搭乘大脑天然营养摄取系统的便车进入脑实质。
肌酸对于高耗能的细胞生物能量学至关重要，它通过肌酸激酶环路迅速再生三磷酸腺苷（ATP），充当空间和时间的能量缓冲器。然而在肌酸转运缺陷综合征（CTDS）这一罕见的X染色体连锁遗传神经发育障碍中，由于编码主要肌酸转运体的SLC6A8基因发生突变，导致转运体完全失效。患儿大脑会出现严重的肌酸耗竭，进而引发重度智力障碍、语言发育迟缓、早发性癫痫以及自闭症样行为。由于缺乏功能性内源转运体，常规的饮食补充肌酸在临床上根本无法穿过脑微血管内皮细胞。
为了绕过这一遗传阻碍，研究团队测试了SMVT是否能够识别并运送工程化改造的肌酸偶联物。SMVT作为一种溶质载体，在生理状态下自然负责将生物素和泛酸等水溶性关键维生素转运至细胞内。通过博士生Adéla Králová和Ville Kuorikoski开展的体外及分子递送评估，研究人员证实，将肌酸修饰为靶向的前药衍生物，能够成功诱导SMVT的识别与跨膜转运，证明了多维维生素转运机制可以在标准肌酸通道受损时代替其发挥转运作用。
这项研究的意义远超CTDS本身的代谢恢复。领导该研究的Kristiina Huttunen副教授指出：“该研究最重要的成果在于证明了SMVT适合作为将各类化合物递送入脑的转运体。血脑屏障不仅是一道屏障，其内部包含的转运系统能够让必需营养物质抵达大脑。我们的目标不是强行绕过血脑屏障，而是利用其自身的转运机制将化合物运送进去，这为脑部药物递送开辟了极具前景的新机遇。”鉴于SMVT在人脑毛细血管内皮细胞中呈现稳定表达，这种偶联策略有望显著提升神经保护剂、抗惊厥药等多种神经治疗药物的血脑屏障通透性。
在简·和阿托斯·埃尔科基金会（Jane and Aatos Erkko Foundation）概念验证（PoC）奖项的支持下，研究人员目前正积极推进这些合成衍生物的临床前药代动力学评估，以进一步在体验证其脑部持续摄取能力及ATP功能恢复效果。
Source: University of Eastern Finland