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【新智元导读】近期，Science杂志封面论文介绍了一项关于大脑突触的重要研究，揭示了大脑衰老的秘密。该研究分析了小鼠大脑中50亿个兴奋性突触的分子与形态特征，为理解不同生命阶段智力、记忆和行为的变化提供了重要的科学依据。

随着年龄的增长，智力和行为的变化究竟源于何处？最近，脑科学家们带来了一项研究，揭示了其中的奥秘。

不同个体的大脑存在显著差异，例如爱因斯坦的大脑重量为1230克，而屠格涅夫的大脑重量为2012克。由于解剖活脑几乎不可能，科学家们选择从小鼠大脑入手，分析了50亿个兴奋性突触的分子与形态特征。

这项研究旨在探讨随着年龄增长，大脑中突触的变化与智力、记忆、行为之间的复杂关系，具有广泛的适用性。

突触、神经元与大脑回路

突触（Synapse）是神经元之间或神经元与肌细胞、腺体之间进行信息传递的特异性接头。中枢神经系统中的神经元通过突触互联，形成神经元网络，对感觉和思维的形成至关重要。突触也是中枢神经系统与身体其他部分（如肌肉和各种感受器）交换信息的主要渠道。

本次研究着重分析了在单突触分辨率下，小鼠大脑50亿个兴奋性突触的多样性。突触将神经元连接形成大脑回路，其分子组成控制先天和学习行为。研究者分析了从出生到老年，整个小鼠大脑中单突触分辨率下的50亿个兴奋性突触的分子和形态多样性。突触多样性的增加会导致大脑区域的分化持续到成年，而成分变化则可能导致老年时期的去分化。大脑的时空突触结构可能导致智力、记忆力和行为障碍易感性的变化。

绘制突触图谱：两种结构蛋白是关键

在人类大脑的新皮质中，存在多达100兆个突触。兴奋性突触是主要类型，其突触后蛋白用于调节先天行为和后天学习行为。这些蛋白质的突变与超过130种大脑疾病相关，包括在儿童、青少年和中老年时期出现的特征性疾病。

为了绘制突触图谱，研究人员观察了从出生到18个月大的小鼠。他们使用了两种突触后神经元中的结构蛋白（SAP102与PSD95），并给它们加上荧光标签。

其中，PSD95用绿色标记，SAP102用淡紫色标记。破坏这些蛋白质或其相关蛋白质的正常表达会导致人类神经发育和精神疾病，包括自闭症、精神分裂症和智力障碍。

该研究可视为一个时空程序，揭示了整个大脑的突触多样性，称为生命跨度突触体结构（LSA）。LSA显示了不同脑区突触多样性如何产生，以及突触体结构如何随年龄增长逐渐改变。LSA提供了一个框架，以了解随着生命轨迹带来的行为和心理变化，并解释了为什么基因突变会特征性地导致某些脑区和某些年龄段相关的突触病理学。小鼠寿命突触组图谱提供了一个互动可视化的分析工具，为调查大脑所有区域的突触功能和寿命提供了丰富资源。

划定小鼠生命的10个时间节点，观察109个脑区突触变化

研究者在出生后1天、1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月、6个月、12个月和18个月的时间节点取样脑组织标本，共10个时间节点，观察突触变化。

根据这两种结构蛋白的表达，研究人员将小鼠突触分为三大类型，并根据突触的分子与形态特征确定了37个亚型。不同类型和亚型的突触，在大脑不同区域也各自有自己特定的分布。突触图谱通过将数据登记到脑科学数据库Allen Reference Atlas生成，数据划分为12个脑区的109个亚区，包括同位皮层、嗅觉区、海马结构、皮质下、纹状体、苍白球、丘脑、下丘脑、中脑、脑桥、髓质和小脑等。

突触也会变老？密度下降，大小增加

低倍和高倍原始图像显示，每个突触蛋白都有不同的时空模式，且突触组随年龄增长而变化。为了量化这种时空差异，研究人员绘制了PSD95和SAP102点密度、强度和大小的生命跨度轨迹图和热图，显示了整个大脑、12个区域和109个亚区的特征模式。

每个参数在整个生命周期中不断变化。各脑区突触密度在第一个月迅速增加，到老年时呈波动性下降。每个大脑区域都经历了一个特定的突触发育、成熟和衰老过程。尽管PSD95和SAP102一起标记了大多数兴奋性突触，但仍需额外标记物来评估所有脑区和所有发育阶段的兴奋性突触总数。

突触体结构的寿命变化可分为三个阶段。第一阶段（LSA-I），从出生到1个月，斑点数量迅速增加。第二阶段（LSA-II），点密度增长速度减慢，直到6个月（成年期）出现相对稳定。第三阶段（LSA-III）为晚成年期，点密度下降，突触大小增加。每种突触类型和亚型在各脑区和分区有特定轨迹，在不同年龄达到峰值。因此，当突触密度增加时，大脑区域的突触组成在整个生命周期中继续发生变化，并不局限于LSA-I。此外，不同年龄段可能出现多个高峰，表明形成突触组成（通过转录调控、突触修剪和生长等）是一个持续过程。在LSA-III中，部分亚型突触下降（p < 0.05，应用Benjamini-Hochberg校正的Bayesian检验），而其他亚型突触则上升（p < 0.05，应用Benjamini-Hochberg校正的Bayesian检验），针对不同脑区，亚型情况也不同。

对小鼠大脑50亿个突触的研究构成了“大脑突触图谱”，或许能解释衰老为何影响智力与行为，并对脑部疾病研究具有重要启发意义。科学的发展不仅帮助我们理解世界，也在帮助我们理解我们自己。