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铁死亡（ferroptosis）自2012年被提出以来，已成为细胞死亡研究领域的热点。它是一种铁依赖性的、区别于细胞凋亡、坏死和自噬的新型程序性细胞死亡方式，由铁依赖的脂质过氧化驱动，与发育、衰老、免疫及癌症等多种生物学过程密切相关。

近期，美国杜克大学研究团队在国际期刊Cell Reports上发表了关于性别对急性肾损伤（AKI）影响的最新研究成果，题为“Sex differences in resilience to ferroptosis underlie sexual dimorphism in kidney injury and repair”。该研究发现，雄性和雌性个体对AKI的修复能力差异源于肾脏细胞对铁死亡的敏感性不同：雌性小鼠的肾脏细胞对铁死亡具有更强的抵抗能力。

图1 研究成果（图源：[1]）

研究人员通过基因和RNA转录组学分析发现，雌性小鼠体内的核因子红细胞2相关因子2（NRF2）高度活跃，能够调节抗氧化剂蛋白的表达，从而阻断肾脏细胞的铁死亡途径。NRF2是一种关键的转录因子，负责激活抗氧化反应元件（ARE），调控多种抗氧化酶和解毒酶的表达，在细胞防御氧化应激中起核心作用。

在雄性小鼠中，性激素睾酮会降低NRF2的活性，从而促进细胞铁死亡，并破坏肾损伤后的细胞修复能力。进一步实验表明，通过化学激活NRF2，可以保护雄性肾细胞免受铁死亡。这意味着NRF2可能是肾损伤后肾脏修复的潜在治疗靶点。

目前该研究仍处于动物实验阶段，转化到人类临床应用还需进一步验证。综上，该研究揭示了不同性别个体肾脏近端小管（PT）细胞对铁死亡敏感性的差异，雌性个体肾脏PT细胞对铁死亡抵抗性更强，为性别差异性肾损伤治疗提供了新思路。

参考资料：

[1]Ide S, Ide K, Abe K, et al. Sex differences in resilience to ferroptosis underlie sexual dimorphism in kidney injury and repair. Cell Rep. 2022;41(6):111610. doi:10.1016/j.celrep.2022.111610