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随着运动神经元退化的进展，患有肌萎缩侧索硬化症（ALS）的患者可能会失去所有基于肌肉的交流途径，最终陷入完全闭锁状态（CLIS）。虽然已评估了肌肉控制尚存时的交流方式，但基于神经的交流是否可能在完全闭锁状态下进行，此前尚不清楚。

2022年3月22日，德国图宾根大学Niels Birbaumer团队在Nature Communications在线发表题为“Spelling interface using intracortical signals in a completely locked-in patient enabled via auditory neurofeedback training”的研究论文。该研究将两个64微电极阵列植入一名完全闭锁状态ALS患者的辅助和初级运动皮层。患者根据听觉反馈调节神经放电率，利用这种策略一次选择一个字母，形成单词和短语，以传达其需求和体验。本案例研究提供的证据表明，即使在完全闭锁状态下，基于大脑的意志交流也是可能的。

据了解，2019年Niels Birbaumer因研究数据不完整被认定为学术不端，其发表于PLOS Biology的研究论文（曾宣称研发了一种能够读取瘫痪病人思想的大脑监测技术）被撤回。不过，Niels Birbaumer等人拒绝签署撤稿协议，因为他们坚持其数据、分析和结论，并表示打算采取法律程序质疑调查报告中的发现，声称这些发现存在错误。德意志研究联合会（DFG）禁止Niels Birbaumer在5年内申请其基金或担任DFG基金评委，并要求其退回该研究中使用的经费。Birbaumer在学术不端事件后离开德国，前往意大利。

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种破坏性的神经退行性疾病，导致身体肌肉功能逐渐丧失。随着疾病进展，患者因膈肌麻痹而失去呼吸能力。在接受人工通气和口面部肌肉麻痹后，大多数患者无法再说话，依赖辅助和增强通信（AAC）设备，并可能进入锁定状态（LIS），此时眼球运动或凝视控制完好。几种侵入性和非侵入性脑机接口（BCI）通过控制剩余眼球运动或（面部）肌肉或神经信号，为LIS患者提供了通信手段。

一旦患者失去这种可靠交流的控制或无法再自愿睁眼，现有辅助技术均无法在完全闭锁状态（CLIS）下提供自愿交流。为交流开发的非侵入性和侵入性BCI已证明患者可成功进行光标控制和句子形成，直至LIS阶段。

基于过去BCI的失败，研究者提出了若干假说，解释为何CLIS中的ALS患者无法选择字母形成单词和句子，包括：与长期失去感觉输入和运动输出相关的意图消失、认知功能障碍（特别是与额颞叶退化相关时）。任何BCI成功演示使无可靠眼球运动控制和闭眼（CLIS）患者能够形成完整句子，将颠覆这些假说，为完全瘫痪ALS患者的交流和心理过程调查打开大门。

在此，该研究确定一名处于CLIS状态的患者，并证明使用BCI可在不依赖视力的情况下进行句子级交流。该患者缺乏可靠的自愿眼球运动控制，无法使用眼动追踪器交流，最终也无法使用基于眼动的非侵入性计算机通信系统。为恢复CLIS中的通信，研究者在患者两个运动皮层区域植入了皮质内微电极阵列。根据监管机构制定的程序，负有法律责任的家庭成员对植入提供了知情的书面同意。

设置和神经反馈范例（图源自Nature Communications）

该患者在家庭护理中，采用听觉引导的基于神经反馈的策略来调节神经放电率，以选择字母并使用定制软件形成单词和句子。植入前，该患者无法通过非侵入性方法表达其需求和愿望，包括眼动追踪、眼球运动的视觉分类或基于眼动的BCI系统。植入三个月后，患者开始使用皮质内BCI系统进行自愿口头交流。随着ALS进展，患者失去自主睁眼能力和视力，但仍采用基于听觉引导的神经反馈策略，闭眼选择字母并形成单词和句子。因此，无法表达自身愿望的CLIS患者正在使用BCI系统，独立于视力表达自己的能力。

此外，值得一提的是，2017年1月31日，Niels Birbaumer团队在PLOS Biology在线发表题为“Brain–Computer Interface–Based Communication in the Completely Locked-In State”的研究论文。该研究使用功能近红外光谱（fNIRS）和隐式注意处理程序的BCI通信。四名晚期ALS患者——其中两名处于永久性CLIS，两名在无可靠沟通方式下进入CLIS——学会用已知答案和开放性问题回答个人问题。三名患者在数周内完成超过46个疗程，一名患者（患者W）完成20个疗程。使用线性支持向量机（SVM）对已知答案和未解决问题的个人问题进行在线fNIRS分类，导致正确响应率高于70%。这些结果可能是消除完全闭锁状态的第一步，至少对于ALS患者而言。

2019年12月16日，在对举报人最初提请作者机构注意的问题进行了两次调查后，编辑撤回了该出版物。

调查期间，两个机构的委员会得出结论认为，该研究的作者在数据收集、处理和分析方面存在过错。但未对调查结果所依据的方法发表评论。

根据出版伦理委员会提供的指导方针，编辑撤回了这份手稿，因为Eberhard Karls Universität Tübingen和Deutsche Forschungsgemeinschaft 发现作者参与了学术不端行为。

作者拒绝签署此撤稿协议，因为他们坚持其数据、分析和结论，并表示打算采取法律程序质疑调查报告中的发现，声称这些发现存在错误。

DFG禁止Niels Birbaumer在5年内申请其基金或担任DFG基金评委，并要求其退回该研究中使用的经费。Birbaumer在学术不端事件后离开德国，前往意大利。