研究人员发现了一种“缺失的环节”蛋白质 TIE2，它会促进大脑中危险血管异常的生长。这些异常被称为脑海绵状血管瘤 (CCM)，影响多达二百人中就有 1 人，并可能导致中风、癫痫和出血。
研究表明，TIE2 充当两条主要信号通路（MEKK3 和 PI3K）之间的桥梁，导致这些“桑葚状”病变的形成。通过用现有的口服药物靶向 TIE2，研究人员成功地预防了小鼠新的病变，为患有无法手术的脑畸形患者提供了潜在的突破。
主要事实
- 桑葚病害：CCM 是脆弱的薄壁血管，如果出现症状或因其位置而无法手术，通常需要进行危险的手术。
- TIE2 发现：TIE2 是一种细胞表面受体，可以“增强”告诉血管异常生长的信号。人们发现它在人类和小鼠的 CCM 中都高度活跃。
- 精准医疗：此前，医生曾考虑阻断 PI3K 通路，但这些药物会引起严重的副作用，因为 PI3K 对整个身体至关重要。针对 TIE2 是“血管特异性”的，这意味着它可以在不破坏健康组织的情况下解决问题。
- 药物（瑞巴替尼）：一种名为瑞巴替尼（rebastinib）的口服药物成功阻断了 TIE2，并在动物模型中阻止了 CCM 的发展。
来源：洛克菲勒大学出版社
宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员发现，一种名为 TIE2 的细胞表面受体蛋白是驱动脑海绵状血管瘤 (CCM) 血管异常生长的两个关键信号通路之间缺失的环节。
该研究将于 3 月 27 日发表在实验医学杂志(杰姆），表明针对 TIE2 的药物可用于预防 CCM 的形成，如果不及时治疗，可能会导致脑出血、中风和癫痫发作。
CCM 是出现在中枢神经系统静脉和小静脉中的桑葚状血管病变，导致血管壁异常薄而脆弱。它们通常是由三个基因之一的突变引起的。
这些突变可以在家族内遗传，但也可以自发产生：CCM 可能发生在多达二百分之一的人中。一旦检测到，去除 CCM 的唯一方法是手术切除，但在许多情况下，它们在大脑内的位置可能导致它们无法手术。
引起 CCM 的突变会过度激活血管壁内皮细胞中的信号通路（称为 MEKK2-KLF2/4 通路）。最近的研究表明，这种过度激活会刺激涉及磷酸肌醇 3 激酶 (PI3K) 的第二条信号通路。
抑制 PI3K 通路的药物可以阻止小鼠 CCM 的形成。但由于 PI3K 通路在人体许多组织中至关重要，这些药物对人体有严重的副作用，并且在 CCM 的长期治疗过程中可能耐受性较差。
“确定内皮细胞如何增强 MEKK3-KLF2/4 通路下游的 PI3K 信号传导，可以确定一种更具血管特异性的治疗策略，用于长期抑制 CCM 生长，”宾夕法尼亚大学教授、该新研究的资深作者 Mark L. Kahn 说。杰姆学习。 “然而，增强 MEKK3-KLF2/4 功能增强 PI3K 信号传导的分子机制仍不清楚。”
在这项新研究中，Kahn 及其同事揭示了这两条信号通路通过 TIE2 相连，TIE2 是内皮细胞表面上调节血管发育的受体蛋白。
研究人员发现，人类和小鼠 CCM 周围的内皮细胞中 TIE2 活性均增强。 TIE2 蛋白的水平因 MEKK3-KLF2/4 信号传导的升高而增加，这反过来又导致 PI3K 通路的激活增加。至关重要的是，Kahn 及其同事发现，用一种名为瑞巴替尼 (rebastinib) 的小型口服药物抑制 TIE2 可以阻止小鼠体内新 CCM 的形成。
Kahn 说：“我们的研究结果确定 TIE2 是 MEKK3-KLF2/4 和 PI3K 信号通路之间的关键环节，并表明 TIE2 的药理学阻断可能提供一种以内皮细胞为中心的方法来慢性抑制 CCM 疾病，且副作用比全身 PI3K 通路抑制更少。”
回答的关键问题：
一个：想象一下由血管组成的一串微小而脆弱的葡萄。由于壁很薄，血液会渗漏到周围的脑组织中。这种“渗漏”会引发癫痫发作，或者在更糟糕的情况下引发完全出血性中风。
一个：我们尝试过！但您体内的几乎每个细胞都使用主要的“生长开关”(PI3K)。关闭它就像关闭整个房子的电源只是为了修理一个闪烁的灯泡。这一新发现TIE2就像找到那个灯泡的特定电灯开关一样。
一个：虽然手术切除仍然是现有大病变的标准，但这种药物方法是专为抑制。它可以阻止小的“安静”畸形发展成危险的畸形，并防止具有遗传倾向的家庭中形成新的畸形。