人类中枢神经系统在胚胎发育早期便形成了复杂的神经元网络，脑和脊髓之间通过长长的轴突传递信号，控制肌肉运动。然而，随着发育成熟，中枢神经系统在受损后再生轴突的能力会大幅下降，这使得脑或脊髓损伤往往导致永久性残疾，如瘫痪或运动功能丧失。这种再生能力的缺失也与运动神经元疾病和多发性硬化症等神经系统疾病密切相关。
构建迷你人脑脊髓模型，揭示再生机制
2021年，剑桥大学的安德拉斯·拉卡托斯（András Lakatos）博士及其团队利用患者干细胞，成功构建了豌豆大小的“脑类器官”模型，模拟大脑皮层部分，用于研究运动神经元疾病相关的分子变化。如今，他们在《细胞报告》（Cell Reports）期刊上发表的一项新研究中，进一步扩展了这项工作，构建了一个连接人脑和脊髓的迷你系统。
由于脑和脊髓在体内是相互独立但又紧密连接的结构，研究团队在实验室中将类器官模型物理性地分开。他们观察到，来自脑组织的轴突能够跨越间隙，与脊髓组织建立连接。这种形成的神经回路具有足够的功能性，甚至能触发微小肌肉细胞簇的收缩，证明了其生物学相关性。
发育后期神经再生能力显著下降
研究人员在实验室中对这些迷你系统进行了长达一年多的培养。他们发现，在发育约150天（大致相当于妊娠中期）之前，受损的轴突仍能再生。但在此之后，神经元的再生能力便急剧下降。
该研究的第一作者、剑桥大学临床神经科学系的乔治·吉本斯（George Gibbons）表示：“从不成熟类器官中提取的神经元在损伤后能再生出长纤维，但来自更成熟类器官的神经元再生能力则显著下降。换句话说，当人神经元在中枢神经系统中成熟时，其再生能力受限的特性便已形成。”
团队进一步分析了连接脑和脊髓的神经元中的基因活性，揭示了一个复杂的基因网络，其作用类似于一个生物学开关，随着神经元成熟并形成突触，该网络会限制轴突的生长。令人惊喜的是，当研究人员阻断该网络中的关键调控因子时，神经元重新获得了轴突的生长能力。
现有药物有望促进神经再生
在此基础上，研究人员还筛选了一个药物化合物数据库，以寻找能够影响这一新发现的基因网络的药物。其中一个有前景的候选药物是炔雌醇（lynestrenol），这是一种目前已获批用于治疗某些月经失调和避孕的激素类药物。当该药物应用于受损神经元时，它显著促进了轴突的再生。
科学家们指出，虽然疤痕组织和炎症也会干扰损伤后的神经修复，但理解限制再生的神经元特异性生物学机制仍然至关重要。此前已有证据表明，年轻的神经元能够穿过通常会阻碍损伤部位修复的环境。
该研究的资深作者安德拉斯·拉卡托斯博士强调：“当脑和脊髓受损时，从大脑向脊髓传递运动信号的神经纤维很少能再生，这就是为什么瘫痪通常是永久性的。但我们不清楚轴突再生能力受限的确切时间点。我们的模型很好地表明，这种阻碍发生在发育过程中，并且在此之后仍有可能逆转。”
他补充道：“炔雌醇本身可能不是脊髓修复的最终答案，但它向我们展示了，原则上，直接靶向人神经元并使其轴突再生是可行的。尽管我们仍需证明这种策略也能帮助重建脑和脊髓细胞之间适当的连接，但这给了我们希望，有一天我们或许能够治疗以前被认为无法治愈的疾病。”
人源类器官：连接动物模型与临床的桥梁
类器官技术在研究人类生物学和疾病方面正变得越来越有价值。尽管小鼠和大鼠等动物模型在研究中仍然有用，但重要的生物学差异限制了它们准确反映人类神经系统功能的程度。
人源干细胞衍生的类器官能够更紧密地模拟人类生物学，有助于弥合动物实验与真实患者结果之间的鸿沟。拉卡托斯博士指出：“我们对神经再生的许多了解都来自啮齿动物，但它们的神经元行为与人神经元不同。我们复杂的类器官模型有助于弥合动物模型与患者观察结果之间的知识鸿沟。它们也是减少研究中动物使用量的重要贡献。”
剑桥大学的研究人员已将类器官广泛应用于各种医学研究，包括修复受损肝脏、调查儿童克罗恩病以及研究妊娠早期阶段等。